Мышечная дистрофия Дюшенна – одна из самых распространенных наследственных миодистрофий с X-сцепленным рецессивным типом наследования. Развитие болезни обусловлено мутациями гена DMD, приводящими к отсутствию или нарушению функции кодируемого им белка дистрофина. Потеря дистрофина приводит к тяжелым дегенеративным процессам у пациентов, особенно в мышечных тканях, вызывающим нарушение функционирования мышц, утрату способности к самостоятельному перемещению, дыхательную недостаточность, кардиомиопатии и др. Усилия множества исследователей, разрабатывавших различные терапевтические подходы с момента описания заболевания в XIX веке до настоящего времени, не привели к возможности излечивать миодистрофию Дюшенна или хотя бы значительно повлиять на заболевание. Последнее стало возможно только с внедрением в терапию
глюкокортикостероидных препаратов. Их применение позволяет замедлить развитие болезни, продлить средний ожидаемый срок жизни до 30–40 лет, однако связано с серьезными осложнениями, негативно влияющими на ка‑
чество жизни пациентов. В последние десятилетия определенные надежды связаны с развитием этиотропной терапии миодистрофии Дю‑
шенна, направленной на восстановление функции гена DMD.
Идентификаторы и классификаторы
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) – наследственное заболевание c Х-сцепленным рецессивным типом наследования, связанное с нарушением функции белка дистрофина. Белок кодирует один из длиннейших генов (2,3 млн оснований, из которых 11 000 оснований входят в кодирующую последовательность), выявленных к настоящему времени, включающий 79 экзонов [1]. Данный белок обеспечивает стабилизацию мышечных волокон, связывая актин с комплексом внутриклеточных, трансмембранных и внеклеточных гликопротеинов [2]. Кроме того, его обнаруживают в области нервно-мышечного соединения [3]. Чаще всего причиной заболевания становятся крупные делеции (около 70 %), приводящие к потере 1 и более экзонов, сгруппированные преимущественно в 2 регионах: экзоны 45–55 и 2–20. Весомую долю (около 20 %) каузативных мутаций составляют небольшие мутации, из которых чаще всего (порядка 10 % случаев) встречаются точечные нонсенс-мутации. Выявляли также крупные дупликации (порядка 10 %), небольшие (от нескольких нуклеотидов) делеции и инсерции, нарушения сайтов сплайсинга [1, 4, 5]. Кроме того, имеются данные о влиянии иных генов на развитие МДД. Так, E. Pegoraro и соавт. в 2011 г. сообщали о влиянии аллеля гена SPP1, кодирующего остеопорин, на более быстрое прогрессирование заболевания и ответ на терапию глюкокортикостероидами [6]. Мышечная дистрофия Дюшенна считается одним из самых распространенных среди редких наследственных заболеваний. Частота, по разным оценкам, составляет в различных регионах до 1 случая на 3500–9000 новорожденных мужского пола [7, 8], возраст выявления заболевания – от 2 до 4 лет. Развитие заболевания связано с прогрессирующими дегенеративными процессами в мышечных тканях, потерей мышечных волокон и фиброзом, приводящими к общей мышечной слабости и нарушениям двигательной активности. На более поздних этапах пациенты лишаются возможности независимой ходьбы, возникают фатальные нарушения сердечной и дыхательной деятельности. Уже к 10–12 годам многим пациентам требуется инвалидная коляска, а к 20 годам проблемы с дыхательной системой часто приводят к необходимости принудительной вентиляции легких. И даже при ее использовании средняя продолжительность жизни больныхсоставляет от 20 до 40 лет.
Список литературы
-
Bladen C.L., Salgado D., Mongeset S. et al. The TREAT-NMD DMD Global Database: Analysis of more than 7,000 Duchenne muscular dystrophy mutations. Hum Mutat 2015;36(4):395-402. DOI: 10.1002/humu.22758 EDN: UFQPHB
-
Blake D.J., Weir A., Newey S.E., Davies K.E. Function and genetics of dystrophin and dystrophin-related proteins in muscle. Physiol Rev 2002;82(2):291-329. DOI: 10.1002/humu.22758
-
Van der Pijl E.M., van Putten M., Niks E.H. et al. Characterization of neuromuscular synapse function abnormalities in multiple Duchenne muscular dystrophy mouse models. Eur J Neurosci 2016;43(12):1623-35. DOI: 10.1111/ejn.13249
-
Tuffery-Giraud S., Béroud C., Leturcq F. et al. Genotype-phenotype analysis in 2,405 patients with a dystrophinopathy using the UMD-DMD database: A model of nationwide knowledgebase. Hum Mutat 2009;30(6):934-45. DOI: 10.1002/humu.20976
-
Oshima J., Magner D.B., Lee J.A. et al. Regional genomic instability predisposes to complex dystrophin gene rearrangements. Hum Genet 2009;126(3):411-23. DOI: 10.1007/s00439-009-0679-9 EDN: CIDSZD
-
Pegoraro E., Hoffman E.P., Pivaet L. et al. SPP1 genotype is a determinant of disease severity in Duchenne muscular dystrophy. Neurology 2011;76(3):219-26. DOI: 10.1212/WNL.0b013e318207afeb
-
Nowak K.J., Davies K.E. Duchenne muscular dystrophy and dystrophin: pathogenesis and opportunities for treatment. EMBO Rep 2004;5(9):872-6. DOI: 10.1038/sj.embor.7400221
-
Crisafulli S., Sultana J., Fontana A. et al. Global epidemiology of Duchenne muscular dystrophy: An updated systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis 2020;15(1):141. DOI: 10.1186/s13023-020-01430-8 EDN: JMSAJU
-
Mercuri E., Bönnemann C.G., Muntoni F. Muscular dystrophies. Lancet 2019;394(10213):2025-38. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32910-1
-
Landfeldt E., Thompson R., Sejersen T. et al. Life expectancy at birth in Duchenne muscular dystrophy: A systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol 2020;35(7):643-53. DOI: 10.1007/s10654-020-00613-8 EDN: UPUROO -
Nigro G., Comi L.I., Limongelli F.M. et al. Prospective study of X-linked progressive muscular dystrophy in campania. Muscle Nerve 1983;6(4):253-62. DOI: 10.1002/mus.880060403 -
Burke J.F., Mogg A.E. Suppression of a nonsense mutation in mammalian cells in vivo by the aminoglycoside antibiotics G-418 and paromomycin. Nucleic Acids Res 1985;13(17):6265-72. DOI: 10.1093/nar/13.17.6265 EDN: IUBPYL -
Martin R., Mogg A.E., Heywood L.A. et al. Aminoglycoside suppression at UAG, UAA and UGA codons in Escherichia coli and human tissue culture cells. Mol Gen Genet 989;217(2-3):411-8. DOI: 10.1007/BF02464911 -
Uis S. Gonzalez I., Spencer J.P. Aminoglycosides: A practical review. Am Fam Physician 1998;58(8):1811-20. EDN: CWIXLX -
Rosenberg C.R., Fang X., Allison K.R. Potentiating aminoglycoside antibiotics to reduce their toxic side effects. PLoS One 2020;15(9):e0237948. DOI: 10.1371/journal.pone.0237948 -
Kimura S., Ito K., Miyagi T. et al. A novel approach to identify Duchenne muscular dystrophy patients for aminoglycoside antibiotics therapy. Brain Dev 2005;27(6):400-5. DOI: 10.1016/j.braindev.2004.09.014 -
Politano L., Nigro G., Nigro V. et al. Gentamicin administration in Duchenne patients with premature stop codon. Preliminary results. Acta Myol 2003;22(1):15-21. -
Wagner K.R., Hamed S., Hadley D.W. et al. Gentamicin treatment of Duchenne and Becker muscular dystrophy due to nonsense mutations. Ann Neurol 2001;49(6):706-11. DOI: 10.1002/ana.1023 -
Barton-Davis E.R., Cordier L., Shoturma D.I. et al. Aminoglycoside antibiotics restore dystrophin function to skeletal muscles of mdx mice. J Clin Invest 1999;104(4):375-81. DOI: 10.1172/JCI7866 -
Malik V., Rodino-Klapac L.R., Viollet L. et al. Gentamicin-induced readthrough of stop codons in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 2010;67(6):771-80. DOI: 10.1002/ana.22024 -
Welch E.M., Barton E.R., Zhuo J. et al. PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Nature 2007;447(7140):87-91. DOI: 10.1038/nature05756 -
Du M., Liu X., Welch E.M. et al. PTC124 is an orally bioavailable compound that promotes suppression of the human CFTR-G542X nonsense allele in a CF mouse model. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(6):2064-9. DOI: 10.1073/pnas.0711795105 -
Finkel R.S., Flanigan K.M., Wong B. et al. Phase 2a study of ataluren-mediated dystrophin production in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy. PloS One 2013;8(12):e81302. DOI: 10.1371/journal.pone.0081302 -
Bushby K., Finkel R., Wong B. et al. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerve 2014;50(4): 477-87. DOI: 10.1002/mus.24332 -
De Cacau L.A.P., de Santana-Filho V.J., Maynard L.G. et al. Reference values for the six-minute walk test in healthy children and adolescents: A systematic review. Braz J Cardiovasc Surg 2016;31(5):381-8. DOI: 10.5935/1678-9741.20160081 -
Kasović M., Štefan L., Petrić V. Normative data for the 6-min walk test in 11-14 year-olds: A population-based study: 1. BMC Pulm Med 2021;21(1):1-6. DOI: 10.1186/s12890-021-01666-5 EDN: LOWEDM -
Henricson E., Abresch R., Han J.J. et al. The 6-minute walk test and person-reported outcomes in boys with Duchenne muscular dystrophy and typically developing controls: Longitudinal comparisons and clinically-meaningful changes over one year. PLoS Curr 2013;5:ecurrents.md.9e17658b007eb79fcd6f723089f79e06. DOI: 10.1371/currents.md.9e17658b007eb79fcd6f723089f79e06 -
McDonald C.M., Campbell C., Torricelli R.E. et al. Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): A multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Lond Engl 2017;390(10101):1489-98. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31611-2 -
Morkous S.S. Treatment with ataluren for Duchene muscular dystrophy. Pediatr Neurol Briefs 2020;34:12. DOI: 10.15844/pedneurbriefs-34-12
Выпуск
Другие статьи выпуска
Cиндром Чжу–Токита–Такенучи–Ким (синдром ZTTK) – редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание из группы ядерных спеклеопатий, характеризующееся задержкой моторного развития, мышечной гипотонией, интеллектуальным дефицитом, лицевыми дизморфиями в сочетании с различными мальформациями головного мозга, аномалиями опорно-двигательного аппарата и патологией органа зрения. В настоящее время в зарубежной литературе описано 87 пациентов с cиндромом ZTTK. Cиндром обусловлен патогенными вариантами в гене SON, расположенном на длинном плече 21-й хромосомы (21q22.11). Большинство патогенных вариантов в гене SON представлены нонсенс-мутациями и мутациями со сдвигом рамки считывания. Также описаны миссенсмутации, делеции участка или всего гена.
Цель работы – проанализировать клиническую картину и результаты молекулярно-генетического исследования пациентов с подтвержденным синдромом ZTTK и сопоставить с данными зарубежной литературы.Приведено описание 1 мальчика и 2 девочек с синдромом ZTTK в возрасте от 13 до 59 мес, средний возраст – 38 мес. ДНК-диагностика проводилась с использованием методов высокопроизводительного секвенирования. Валидация выявленных вариантов и обследование биологических родителей осуществлялись методом секвенирования по Сэнгеру.
В геномах детей выявлено 3 патогенных варианта: c.5753_5756del (p.Val1918Glufs87), c.1531del (p.Thr511Glnfs9) и c.403delG (p.Glu135Asnfs*14), отсутствовавшие в геномах их родителей. Первый патогенный вариант встречается чаще всего, два других описаны впервые. При сравнительном анализе пациентов с использованием данных зарубежной литературы отмечены следующие особенности лицевого фенотипа: антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкое запавшее переносье, крыловидные ноздри, сглаженный фильтр, тонкая верхняя губа и низко расположенные ротированные ушные раковины.
Применение высокопроизводительного секвенирования в качестве теста первой линии для исследования и диагностики синдрома ZTTK целесообразно из-за выраженного клини
Патогенные нуклеотидные варианты во многих генетических локусах могут вызывать состояния, подобные церебральному параличу. Установление этиологического диагноза имеет важное клиническое значение для оптимального менеджмента заболевания и его лечения.
Представленный семейный случай демонстрирует клинический полиморфизм, ассоциированный с вариантами в гене EBF3, нарушающими регуляцию транскрипции. Описанный нами вариант c.703C>T (p.His235Tyr) в гене EBF3приводит к тяжелым двигательным и интеллектуальным нарушениям, имитирующим церебральный паралич.
Своевременное выявление моногенных заболеваний, скрывающихся под маской церебрального паралича, поможет в ранние сроки установить диагноз и провести медико-генетическое консультирование для профилактики повторных случаев в семье.
Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC) является редким аутосомно-рецессивным нейрометаболическим заболеванием, приводящим к тяжелому комбинированному дефициту серотонина, дофамина, норадреналина и адреналина. Оно манифестирует уже в раннем детском возрасте такими неспецифическими клиническими симптомами, как гипотония, двигательные расстройства (окулогирный криз, дистония, гипокинезия), задержка развития и вегетативные симптомы.
В настоящее время определены критерии диагностики дефицита AADC, а также возможные опции коррекции состояния пациентов. Однако зачастую неспецифичность симптомов приводит к существенной задержке в установлении диагноза или вовсе неверному диагностированию заболевания. Выявление пациентов с дефицитом AADC позволит улучшить их качество жизни благодаря возможному посиндромальному лечению, облегчить уход за ними и продлить жизнь. В отсутствие правильного диагноза дети с дефицитом AADC длительное время могут наблюдаться с диагнозом детского церебрального паралича или эпилепсии и получать терапию, которая не имеет лечебного
эффекта либо может приводить к ухудшению симптомов основного заболевания.
Одностимульная транскраниальная магнитная стимуляция является неинвазивным методом оценки состоятельности кортикоспинального тракта у детей с поражением центральной нервной системы. Применение транскраниальной магнитной стимуляции в ряде случаев сопряжено с развитием обратимых нежелательных явлений, наиболее грозным из которых считается провокация эпилептических приступов. В связи с этим важным аспектом является использование унифицированного опросника безопасности перед проведением процедуры. Корректная интерпретация результатов одностимульной транскраниальной магнитной стимуляции в детской популяции позволяет оценить степень повреждения кортикоспинальных проекций и спрогнозировать срок и объем реабилитационных
мероприятий.
Цель исследования – оценка болевых ощущений после активации C-ноцицептора с помощью протокола трансдермальной синусоидальной стимуляции током и биопсии кожи.
Материалы и методы. В исследовании участвовали здоровые добровольцы в возрасте 20–30 лет (17 женщин и 18 муж‑чин), подписавшие информированное согласие.
Полусинусоидальные импульсы длительностью 0,5 с (1 Гц) генерировались при интенсивности от 0,2 до 1 мА с помощью стимулятора постоянного тока. Помимо стимуляции полусинусоидальными импульсами, также с помощью стимулятора постоянного тока (Digitimer Ltd, Уэлин-Гарден-Сити, Великобритания) под управлением системы DAPSYS 8 (www.dapsys.net) генерировались синусоидальные импульсы длительностью 60 с (4 Гц) с интенсивностью 0,2 мА. Кроме того, мы выполнили группе добровольцев 3-миллиметровую пункционную биопсию кожи на 10 см выше латеральной лодыжки и в середине ладонной стороны предплечья
Патогенные гетерозиготные варианты в гене PIEZO2 обусловливают возникновение дистального артрогрипоза
5-го типа – редкого аутосомно-доминантного заболевания, для которого характерно развитие врожденных контрактур,
офтальмопареза, птоза, а также дыхательных нарушений по рестриктивному типу. Представлены клинико‑генети‑
ческие характеристики 7 российских пациентов с дистальным артрогрипозом 5-го типа, обусловленным ранее опи‑
санными и вновь выявленными нуклеотидными вариантами в гене PIEZO2. Показано, что наиболее тяжелые клиниче‑
ские проявления обнаружены у пациентов с вновь выявленными нуклеотидными вариантами с.8238G>A (p.Trp274Ter)
и c.7095G>T (p.Trp2365Cys), в то время как у пациентов с другими ранее описанными вариантами с.8181_8183delAGA
(p.Glu2727del) и c.2134A>G (p.Met712Val) клинический фенотип выражен умереннее. Также отмечена динамика
формирования фенотипа. Показано, что по мере роста ребенка заболевание может прогрессировать и требует
мониторинга за данной группой пациентов.
Миотоническая дистрофия 1-го типа (МД1) – наследственное, медленно прогрессирующее мультиси‑
стемное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное экспансией тринуклеотидных
(CTG)n повторов в 3’-нетранслируемой области гена DMPK. Среди клинических проявлений МД1 важное место за‑
нимают симптомы поражения центральной нервной системы, в частности когнитивные и эмоциональные нарушения.
Цель исследования – оценить характер когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов с разными форма‑
ми МД1 и их влияние на качество жизни.
Издательство
- Издательство
- АБВ-Пресс
- Регион
- Россия, Москва
- Почтовый адрес
- 115522, г. Москва, а/я 136
- Юр. адрес
- 115201, г Москва, р-н Нагатино-Садовники, Старокаширское шоссе, д 2 к 2, помещ I ком 6А, 6А
- ФИО
- Наумов Леонид Маркович (ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР)
- E-mail адрес
- info@abvpress.ru
- Контактный телефон
- +7 (499) 9299619
- Сайт
- https://abvpress.ru/