Статья: Разработка состава и технологии матричных таблеток этилтиобензимидазола фумарата в соответствии с заданным профилем высвобождения (2025)

ВВЕДЕНИЕ. Наличие в лекарственных средствах (ЛС) примесей, снижающих артериальное давление, может привести к возникновению нежелательных побочных реакций у пациентов. К таким примесям относят гистамин и другие депрессорные вещества. Методика количественного определения примеси гистамина, представленная в действующей общей фармакопейной статье «Испытание на гистамин» Государственной фармакопеи Российской Федерации, основана на взаимодействии гистамина с Н1-рецепторами кишечника морской свинки. Однако внедрение концепции 3R (Замена, Сокращение, Усовершенствование; Replacement, Reduction, Refinement) в качестве международного стандарта и отказ ведущих фармакопей от проведения in vivo испытаний на содержание примеси гистамина создает необходимость разработки in vitro методов количественного определения данного вещества.

ЦЕЛЬ. Выбор перспективного in vitro метода количественного определения примеси гистамина в качестве альтернативы испытаниям in vivo.

ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен анализ стратегии Европейской фармакопеи, направленной на отказ от биологических испытаний на содержание примеси гистамина в ЛС. На основании анализа научной литературы установлены наиболее часто используемые физико-химические и иммунохимические методы количественного определения примеси гистамина. Систематизированы условия методик с применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Показана возможность проведения непрямого конкурентного гетерофазного иммуноферментного анализа (ИФА) для количественной оценки гистамина в биологических лекарственных средствах. Обоснованы критерии выбора между ВЭЖХ и ИФА, основанные на специфике матрицы исследуемой субстанции.

ВЫВОДЫ. В целях количественного определения примеси гистамина в биологических лекарственных средствах могут быть использованы методы ВЭЖХ и ИФА. Методики in vitro разрабатывают исходя из состава, строения и свойств матрицы исследуемой субстанции; для структурно гетерогенных матриц, например, для гепаринов, рекомендуется ВЭЖХ, для субстанций пептидной и белковой природы, например, для апротинина, — ИФА.

ВВЕДЕНИЕ. Контроль стерильности высокотехнологичных лекарственных препаратов (ВТЛП) осложнен рядом факторов, в том числе: ограничением объема доступной пробы, чувствительностью препаратов к условиям тестирования, ограничением срока хранения препаратов. Контроль классическими фармакопейными методами зачастую не позволяет своевременно и достоверно подтвердить стерильность ВТЛП, что снижает доступность препаратов для пациентов и возможность быстрого проведения необходимой терапии. Повысить скорость и эффективность проведения контроля стерильности можно путем разработки альтернативных ускоренных микробиологических методик, учитывающих специфику ВТЛП.

ЦЕЛЬ. Оптимизация методики контроля стерильности высокотехнологичных лекарственных препаратов методом колориметрического определения углекислого газа.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Объект исследования — образец высокотехнологичного лекарственного генотерапевтического препарата. Используемые тест-штаммы: Bacillus subtilis ATCC 6633, Pseudomonas aeruginosa ATСС 9027, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Clostridium sporogenes ATCC 19404, Cutibacterium acnes (Propionibacterium acnes) NCTC 737, Candida albicans АТСС 10231, Aspergillus brasiliensis АТСС 16404, Aspergillus fumigatus ВКПМ F-62, Aspergillus terreus ВКПМ F-1269, Penicillium chrysogenum ВКПМ F-3. Питательные среды: SA, SN и iLYM для прибора BacT/ALERT 3D Dual T — флаконы с модифицированными средами на основе триптиказо-соевого бульона; триптиказо-соевый бульон (TSB) и жидкая тиогликолевая среда (FTM) — пробирки с фармакопейными питательными средами, предусмотренными для проведения испытания по показателю «Стерильность» методом прямого посева. Оборудование: ламинарный шкаф Purifier Logic A2, система BacT/ALERT 3D Dual T с автоматическим мониторингом и детекцией контаминированных флаконов и построением кривых роста микроорганизмов. Контаминированные образцы ВТЛП готовили с теоретической концентрацией тест-штаммов 3 КОЕ/мл. Посев осуществляли в объемах 0,1; 0,5 и 1,0 мл в двадцатикратной повторности в пробирки и флаконы с соответствующими питательными средами. Использовали как фармакопейные среды (TSB, FTM), так и модифицированные, предназначенные для системы BacT/ALERT (SA, SN, iLYM). Инкубацию при прямом посеве проводили в течение 14 сут; анализ в системе BacT/ALERT длился 7 сут при непрерывном автоматическом мониторинге при температурах 32,5±2,5 и 22,5±2,5 °С для бактерий и грибов соответственно. Результаты учитывали визуально (прямой посев) и по кривым роста содержания CO2 (альтернативный метод).

РЕЗУЛЬТАТЫ. В ходе исследования установлено, что чувствительность BacT/ ALERT 3D Dual T при анализе проб объемом 0,5 мл составила ≥80% для аэробных и анаэробных бактерий, а также ≥90% для дрожжевых и плесневых грибов при использовании модифицированной среды iLYM с предварительной аэрацией. В условиях прямого посева тот же уровень выявления требовал не менее 1,0 мл пробы. Сроки выявления контаминации с использованием BacT/ALERT были на 0,38–2,4 сут меньше, чем при фармакопейной методике прямого посева, при сохранении полноты обнаружения всех тест-штаммов, за исключением Candida albicans, время детектирования которого одинаково при использовании обеих методик. Частота получения ложноотрицательных результатов при выявлении плесневых грибов на среде SA достигала 13–70% в зависимости от штамма. Введение этапа кратковременной аэрации (5–7 с) при использовании среды iLYM снижало частоту ложноотрицательных результатов до 0–3%. Все тестируемые микроорганизмы, кроме Cutibacterium acnes, были полностью детектированы в течение ≤ 28 ч; для C. acnes время инкубации составило около 134 ч.

ВЫВОДЫ. Альтернативный метод BacT/ALERT 3D Dual T превосходит традиционную фармакопейную методику по чувствительности, воспроизводимости и скорости анализа. Ложноотрицательные результаты при выявлении плесневых грибов на среде SA достигали 70%, но показана возможность их практически полного устранения при использовании аэрированной среды iLYM. Полный спектр тест-микроорганизмов достоверно выявляется за 7 сут обеими методиками, при этом время обнаружения контаминации с использованием альтернативной методики снижается на 0,38–2,4 сут. Объем пробы 0,5 мл в системе BacT/ALERT обеспечивает эффективное выявление контаминантов, что вдвое снижает расход ВТЛП по сравнению с фармакопейным методом (1,0 мл).

ВВЕДЕНИЕ. Препараты на основе корневищ и корней валерианы лекарственной (Valeriana officinalis L., сем. Valerianaceae) обладают седативным, антиаритмическим, спазмолитическим, противосудорожным, анксиолитическим действием и широко применяются при психоэмоциональных и когнитивных расстройствах, для лечения дисфункций вегетативной нервной системы, в том числе у детей, при климактерических расстройствах. Биологически активные соединения содержатся не только в подземных, но и в надземных органах растения. Это свидетельствует о целесообразности изучения качественного химического состава листьев валерианы лекарственной для оценки возможности использования в медицине, последующей стандартизации и разработки на их основе новых фитопрепаратов.

ЦЕЛЬ. Сравнительный фитохимический анализ биологически активных веществ листьев и корневищ с корнями валерианы лекарственной методом тонкослойной хроматографии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Объекты исследования: листья и корневища с корнями валерианы лекарственной, заготовленные в Минской обл. Республики Беларусь в августе 2023 г., высушенные методом воздушно-теневой сушки, измельченные до грубого порошка. Для обнаружения флавоноидов и фенолкарбоновых кислот использовали метод тонкослойной хроматографии на пластинках со слоем силикагеля (Sorbfil ПТСХ-АФ-А). Хроматографирование проводили в следующих подвижных фазах: этилацетат — муравьиная кислота безводная — вода (8:1:1 и 10:2:3), уксусная кислота 2 и 15%; в качестве растворов сравнения использовали 0,020% растворы рутина, кверцетина, хлорогеновой кислоты, кофейной кислоты в 96% этаноле. Для обнаружения сесквитерпеновых кислот хроматографирование осуществляли на пластинках со слоем силикагеля (Merck TLC Silica gel 60 F254) в следующих подвижных фазах: уксусная кислота ледяная — этилацетат — циклогексан (2:38:60), этилацетат — гексан (10:90), ацетон — гексан (1:2), гексан — этилацетат — уксусная кислота ледяная (65:35:0,5). В качестве растворов сравнения использовали 0,025% растворы валереновой кислоты, ацетоксивалереновой кислоты в 96% этаноле.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Подобраны условия проведения тонкослойной хроматографии, позволяющие разделить и идентифицировать химические компоненты листьев валерианы лекарственной, а также проведен сравнительный анализ с биологически активными веществами корневищ с корнями валерианы лекарственной. Установлено, что листья валерианы лекарственной содержат флавоноиды, дубильные вещества и сапонины, корневища с корнями — фенольные соединения, преимущественно дубильные вещества. Наилучшее разделение флавоноидов и фенолкарбоновых кислот достигнуто в системе растворителей «муравьиная кислота безводная — вода — этилацетат» (1:1:8). Установлено, что извлечения из листьев валерианы лекарственной содержат рутин и хлорогеновую кислоту, не содержат кверцетин и кофейную кислоту. Оптимальной подвижной фазой для разделения сесквитерпеновых кислот из листьев валерианы лекарственной является система «уксусная кислота ледяная — этилацетат — циклогексан» (2:38:60).

ВЫВОДЫ. Установлено, что спиртовые извлечения корневищ с корнями и листьев валерианы лекарственной имеют схожий качественный состав флавоноидов, фенолкарбоновых и сесквитерпеновых кислот. Во всех образцах обнаружены рутин, хлорогеновая, валереновая и ацетоксивалереновая кислоты. Необходимо проведение дальнейших исследований для определения количественного содержания этих соединений и оценки целесообразности использования листьев валерианы в качестве источника для получения лекарственных растительных препаратов.

ВВЕДЕНИЕ. Гречиха красностебельная (Fagopyrum rubricaulis, сем. Polygonаceae) отличается высоким содержанием флавоноидов, в первую очередь рутина, а в надземной части — кверцетина, изокверцетина, ориентина, витексина, изоориентина, изовитексина и других соединений. Известные фармакологические эффекты гречихи красностебельной — антиоксидантное, кардиопротекторное, гипогликемическое, антибактериальное действие — зависят от комплекса содержания флавоноидов в растительном сырье, поэтому траву гречихи целесообразно стандартизировать по сумме флавоноидов. Однако в отечественной литературе недостаточно информации по стандартизации сырья гречихи красностебельной, в связи с чем разработка методики количественного определения флавоноидов является актуальной.

ЦЕЛЬ. Разработка и валидация методики количественного определения флавоноидов в траве гречихи красностебельной с использованием спектрофотометрии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Объектом исследования являлась трава гречихи красностебельной. В процессе извлечения были использованы различные экстрагенты (вода очищенная и спирт этиловый 40, 70 и 95%). Подтверждение наличия флавоноидов в сырье проводили методом тонкослойной хроматографии. Для количественного определения флавоноидов в траве гречихи красностебельной был использован спектрофотометрический метод, основанный на измерении оптической плотности раствора в присутствии алюминия хлорида. Валидацию методики проводили согласно Государственной фармакопее Российской Федерации XV издания.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Согласно результатам идентификации методом тонкослойной хроматографии водно-спиртовые извлечения травы гречихи содержали флавоноиды. Способ количественного определения суммы флавоноидов в сырье гречихи красностебельной методом дифференциальной спектрофотометрии предполагает предварительное получение водно-спиртового извлечения путем однократной экстракции точной навески 1 г травы гречихи, измельченной до размера частиц не более 2 мм, спиртом этиловым 40% в соотношении сырье: экстрагент 1:25 при продолжительности экстракции 30 мин. Максимумы поглощения комплексов экстрактов с растворами алюминия хлорида наблюдались при длине волны 410 нм, что соответствовало максимуму поглощения раствора стандартного образца рутина. Количественное определение суммы флавоноидов проводили в пересчете на рутин. Получены результаты валидации методики по критериям: специфичность, линейность, повторяемость, внутрилабораторная воспроизводимость. С помощью разработанной методики были проанализированы четыре образца травы гречихи красностебельной производства ООО «Парафарм». Содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин варьировало от 9,15±0,20 до 9,55±0,11%.

ВЫВОДЫ. Разработана и валидирована спектрофотометрическая методика количественного определения суммы флавоноидов в пересчете на рутин в траве гречихи красностебельной. Данная методика может быть использована для стандартизации лекарственного сырья гречихи красностебельной.

ВВЕДЕНИЕ. Биомаркеры используют при оценке нормальных физиологических процессов в организме; для диагностики и подбора терапии различных заболеваний; при разработке новых лекарственных препаратов. Расширение использования биомаркеров в качестве инструментов разработки лекарственных препаратов обусловливает необходимость совершенствования методов их количественного определения.

ЦЕЛЬ. Обобщение материалов по вопросам валидации биоаналитических методик количественного определения биомаркеров.

ОБСУЖДЕНИЕ. Использованы регуляторные документы Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonisation, ICH), Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA), включая Рабочую группу по совместному обсуждению анализа биомаркеров (Biomarker Assay Collaborative Evidentiary Considerations Writing Group) и Институт критического пути (Critical Path Institute, C-Path) Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA), Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) и научные публикации, находящиеся в открытом доступе (в том числе по данным библиографических баз и поисковых систем PubMed, Web of Science, РИНЦ (eLIBRARY. RU), Google Scholar), преимущественно опубликованные в период 2014–2024 гг. Рассмотрены процессы аналитической и клинической валидации биомаркеров, отмечены этапы их аналитической валидации, выделены ключевые показатели валидации биоаналитической методики в зависимости от задачи (анализ для исследований фармакокинетики, биоэквивалентности и токсикокинетики; анализ биомаркеров при разработке лекарственных препаратов и для диагностики в ходе доклинических и клинических исследований). Предложен алгоритм выбора уровня аналитической валидации биомаркеров в зависимости от особенностей метода (хроматография, лигандсвязывающие методы с использованием наборов реагентов различного назначения) и решаемых задач.

ВЫВОДЫ. Подтверждение пригодности методики анализа биомаркеров для применения согласно планируемым целям близко к общепринятой процедуре валидации биоаналитических методик. Необходимо широкое научное обсуждение деталей валидации анализа биомаркеров, поскольку выработка единого алгоритма этой сложной процедуры будет способствовать более надежному использованию биомаркеров, повышению качества сопутствующих этому процессу исследований и конечному результату — введению в обращение новых эффективных и безопасных лекарственных препаратов.

ВВЕДЕНИЕ. Значимым направлением развития фармацевтической промышленности является переработка местного лекарственного растительного сырья. Одним из источников такого сырья может служить золотарник канадский (Solidago canadensis L.), обладающий противовоспалительными и диуретическими свойствами и произрастающий на территориях Российской Федерации и Беларуси. Предварительная обработка лекарственного растительного сырья повышает выход биологически активных веществ (в частности, флавоноидов) при экстракции, что целесообразно использовать при получении настойки и экстрактов золотарника канадского травы.

ЦЕЛЬ. Разработка технологии получения экстракционных лекарственных форм (настойка, экстракт) из золотарника канадского травы с использованием этапа предварительной обработки, позволяющего увеличить содержание флавоноидов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Объект исследования — золотарника канадского трава. Изучали четыре способа предварительной обработки сырья: термообработка, обезжиривание и их комбинации в двух вариантах. Содержание флавоноидов определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Содержание остаточных количеств органических растворителей — методом газовой хроматографии.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Наибольший выход флавоноидов в настойки наблюдали при объемной доле этанола — 60%, соотношении сырье (г): экстрагент (мл) — 1:25, степени измельчения сырья — 2000 мкм, времени отстаивания первичной вытяжки — не более 4 сут при получении методом ремацерации. Наибольшее содержание флавоноидов в сухих экстрактах отмечено при относительном объеме отгонки 90%, температуре отгонки 80 °С, минимальном времени отгонки 40 мин, отгоняемом объеме 6 мл, времени отстаивания первичной вытяжки не более 4 сут. Наибольший выход флавоноидов в настойку наблюдался при термообработке золотарника канадского травы, в сухой экстракт — при предварительном обезжиривании лекарственного растительного сырья.

ВЫВОДЫ. Установлены оптимальные технологические параметры получения настоек и экстрактов золотарника канадского травы. Технологии получения настоек и сухих экстрактов, разработанные с учетом этапа предобработки, могут быть использованы для получения указанных экстракционных лекарственных форм золотарника канадского травы, обогащенных флавоноидами.

ВВЕДЕНИЕ. В подготовке к диагностическим процедурам и хирургическим вмешательствам на толстом кишечнике важную роль играет очищение кишечника. Одним из основных факторов, обеспечивающих качественное очищение кишечника, является правильный выбор лекарственного препарата (ЛП), оказывающего воздействие на кишечное содержимое и удаляющего его из организма. Актуальной является разработка новых эффективных ЛП для очищения кишечника, характеризующихся хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности. Рекомендации по планированию программы клинических исследований (КИ) ЛП для очищения кишечника в настоящее время в Российской Федерации и в других странах ЕАЭС отсутствуют.

ЦЕЛЬ. Подготовка рекомендаций по планированию программы клинических исследований лекарственных препаратов для очищения кишечника.

ОБСУЖДЕНИЕ. Проведен анализ основных положений руководства Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) по проведению КИ новых ЛП для очищения кишечника; даны рекомендации по проведению фармакологических исследований и подтверждающих КИ (дизайн, популяция исследования, критерии оценки эффективности и безопасности), а также проведению КИ у детей и пациентов пожилого возраста. Особенности КИ ЛП для очищения кишечника: в исследование включают пациентов с заболеванием кишечника, не имеющих иных заболеваний; дизайн подтверждающих КИ III фазы — рандомизированные, с активным контролем, в параллельных группах; необходима оценка безопасности при однократном применении ЛП, долгосрочные исследования безопасности не требуются.

ВЫВОДЫ. Основные методологические подходы, изложенные в Руководстве ЕМА по проведению КИ ЛП для очищения кишечника, позволяют оценить эффективность и безопасность указанных ЛП и могут быть взяты за основу при подготовке рекомендаций к планированию программы КИ ЛП препаратов для очищения кишечника.

ВВЕДЕНИЕ. Новый селективный ингибитор карбоангидразы II типа 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамид (TFISA) способен снижать внутриглазное давление при инстилляции в глаза. Данное соединение находится на стадии доклинического исследования. Процесс экскреции TFISA и его метаболитов ранее не изучен. ЦЕЛЬ. Определение параметров экскреции 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3- ил]-фуран-2-сульфонамида и его основных метаболитов у крыс.

МАТЕРИА ЛЫ И МЕТОДЫ. Работа выполнена на 6 крысах линии Wistar (3 самца и 3 самки). Введение осуществляли путем инстилляции 1% глазной суспензии TFISA в каждый глаз из расчета 3,7 мг/кг. Пробы фекалий и мочи отбирали до введения препарата и многократно до 360 ч после введения. Отбор экскретов проводили с помощью метаболических клеток. Измерение концентрации TFISA, N-ацетил-5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида (М2), N-гидрокси-5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2-сульфонамида (M1) и продукта его деградации 5-[5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3-ил]-фуран-2- сульфоновой кислоты (M3) в экскретах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Биоаналитические методики определения TFISA и его метаболитов в экскретах крыс прошли полную валидацию. Аналитический диапазон определения TFISA, М2 и М3 в моче составил 10–10000 нг/мл, M1 — 1–1000 нг/мл. Аналитический диапазон определения концентрации TFISA в фекалиях составил 10–4000 нг/г, М2 и М3 — 5–2000 нг/г, М1 — 1–1000 нг/г. Установлено, что с мочой выводится 45,7±2,0% TFISA в неизменном виде, 38,7±2,7% в виде М1 и продукта его разложения М3, и 4,0±0,6% в виде М2 от общего количества элиминированных соединений. С калом выводится 8,2±1,0% TFISA в неизменном виде, 3,3±0,2% в виде продукта разложения N-гидроксиметаболита М3. Через 336 ч после введения TFISA дальнейшей элиминации не наблюдали.

ВЫВОД. С помощью разработанных и валидированных биоаналитических методик изучена экскреция TFISA и его метаболитов после аппликации глазной суспензии крысам в одной дозе. TFISA выводится преимущественно ренальным путем в неизменном виде, а также в виде N-гидроксиметаболита, который в процессе отбора образцов практически полностью разлагается до производного сульфокислоты. N-ацетилметаболит является минорным и выводится только с мочой.

ВВЕДЕНИЕ. Информация, предназначенная для пациента и включаемая в листок-вкладыш к лекарственному препарату, должна обеспечивать возможность эффективного и безопасного применения препарата за счет соответствующих разъяснений, однако объем необходимых разъяснений и необходимость введения определений для каждого из используемых терминов не ясны.

ЦЕЛЬ. Оценка понимания случайных медицинских терминов из утвержденных инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации, респондентами, не имеющими медицинского образования, которые могут потенциально соответствовать целевой популяции пациентов; статистическая оценка связи демографических характеристик популяции с результатами тестирования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Тестирование проводили на платформе Google Forms. Из глоссария были выбраны 11 случайных терминов, использовавшихся в утвержденных инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов, зарегистрированных в России. Статистический анализ понятности проводили для 63 респондентов, о которых были собраны демографические данные, включающие возраст и уровень образования.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Для некоторых медицинских терминов было выявлено завышение внутренней оценки понятности: респонденты считали термин понятным, но давали ему неверное определение. Всем протестированным терминам респонденты давали верное определение менее чем в 80% случаев; наиболее понятными терминами оказались «ринит» (66,1% оценщиков), «ангионевротический отек» (28,6%), «экзантема» (25,0%) и «анурия» (25,0%). Лица с высшим образованием, а также те, кто работает с документами, чаще давали правильное определение термину.

ВЫВОДЫ. При разработке листков-вкладышей, содержащих любые медицинские термины, независимо от того, насколько частым является их употребление за пределами медицинских учреждений, важно учитывать неоднородность характеристик целевой аудитории, обусловленную в числе прочего различиями в уровне образования. Термины, которые вызывают наибольшие трудности в понимании при пользовательском тестировании, должны быть дополнительно пояснены или заменены на более понятные синонимы.

Государственная фармакопея является стратегическим документом, определяющим стандарты качества и безопасности лекарственных средств в России. Ее современное развитие неразрывно связано с деятельностью ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. В эксклюзивном интервью директор Института фармакопеи и стандартизации в сфере обращения лекарственных средств, доктор фарм. наук, профессор Валерия Леонидовна Багирова рассказывает о ключевых вехах этого пути. Особое внимание в беседе уделяется гармонизации российских требований с нормами Фармакопеи ЕАЭС и ведущих мировых фармакопей. Активная международная кооперация и более 45% новых статей в XV издании российской фармакопеи демонстрируют динамичное развитие фармакопеи. Это интервью наглядно показывает, как формируется единое фармакопейное пространство для обеспечения пациентов качественными и безопасными лекарственными препаратами.