Архив статей журнала
Академик Генрих Александрович Толстиков является уникальной личностью, ученым с мировым уровнем. В годы его работы в качестве директора Института органической химии УНЦ РАН (ныне Уфимский Институт химии УФИЦ РАН) были открыты новые научные направления, которые актуальны и продолжаются по сей день. Исследования с применением сахаров и ангидросахаров, в частности, левоглюкозана в синтезе простагландинов и других биоактивных структур берут свое начало в лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов под руководством д.х.н., проф. М.С. Мифтахова. После создания лаборатории синтеза вторичных метаболитов (ныне лаборатория фармакофорных циклических систем) под руководством д.х.н., проф. Ф.А. Валеева с 1995 г. по настоящее время успешно ведутся научные исследования, касающиеся использования левоглюкозенона и его производных в синтезе природных биологически активных соединений и их аналогов. Левоглюкозенон привлек внимание исследователей доступностью и своей реакционоспособной, хиральной структурой. Растворимость его во всех органических растворителях, и даже в воде, делает его уникальным исходным соединением для органического синтеза. При описании химического поведения левоглюкозенона важно отметить, что многие его превращения протекают нетривиальным образом и приводят к неожиданным продуктам, что делает левоглюкозенон интересным объектом для изучения. Оказалось, что еще более непредсказуемы химические превращения его производных, в частности аддуктов Михаэля левоглюкозенона и циклоалканонов. Рассмотрению аспектов этих превращений посвящена данная статья. Так, обнаружено, что две кетогруппы аддукта Михаэля левоглюкозенона и циклогексанона не равнозначны, более реакционоспособной является кетогруппа углеводного фрагмента. В то же время при поиске возможности реализации внутримолекулярной альдольной конденсации неожиданно было найдено, что кетогруппа углеводного фрагмента остается инертной. Внутримолекулярную карбоциклизацию удалось провести только в аддукте Михаэля левоглюкозенона и циклододеканона. На основе аддукта Михаэля левоглюкозенона и циклогексанона синтезирован десятичленный лактон, аннелированный углеводным фрагментом. Решена проблема введения заместителей в лактонный цикл и модификации углеводной части полученного лактона. На основе этого аддукта синтезирован аналог природного лактона - форакантолида. Все результаты, приведенные в статье, включают исследования, проведенные в нашей лаборатории с 2014 г. по сей день.
Освещены исследования в области «морских» дитерпеновых метаболитов 4,7-оксаэуницелланового типа, обладающих таксолоподобным механизмом цитотоксического действия. Приведены известные наиболее эффективные химические синтезы, а также результаты собственных исследований, на основании которых исходя из (+)-δ-кадинола реализован формальный синтез элеутезидов, а из аддукта Дильса- Альдера левоглюкозенона и пиперилена осуществлены синтезы аналогов соркрдиктиина А и элеутеробина. В ходе исследований выявлены особенности химического поведения малоизученного сесквитерпена (+)-δ-кадинола, выделяемого из живицы сибирского кедра Pinus sibirica R. Mayer, которые вызвали определенные трудности на начальном этапе исследований при разработке схемы синтеза элеутезидов. Так, озонолитическое расщепление двойной связи независимо от условий проведения реакции сопровождалось α-кетольной перегруппировкой и альдольной циклизацией. Обе проблемы удалось решить путем защиты - альдегидной группы в диметилацеталь, а гидроксильных групп - внутримолекулярной оксациклизацией в 1,4-эпоксид. После построения «верхней» и «нижней» боковых цепей осуществлен обратный переход от 1,4-эпоксида к линейной структуре действием BF3.Et2O-Ac2O с получением диацетатного производного, соответствующего ключевому синтону схемы синтеза Николау и сотр., что завершило формальный синтез элеутезидов. На основе анализа литературных данных о свойствах N-метилурокановой кислоты и ее роли в саркодиктиинах сделано предположение о проявлении цитотоксических свойств у более доступных эфиров малоизученной N-метилурокановой кислоты. В связи с этим разработаны методы получения эфиров урокановой кислоты из гистидина и глюкозы, ее N-метилирования. Затем осуществлены синтезы эфиров N-метилурокановой кислоты с рядом спиртов, в том числе природного происхождения. По аналогичной стратегии разработана схема синтеза структурного ядра аналога элеутезидов с 14-метилциклогекс12-еновым циклом А исходя из аддукта Дильса-Альдера левоглюкозенона и пиперилена. Ключевой стадией схемы является внутримолекулярная ацетилен-альдегидная циклизация в 10-членный карбоцикл, завершающая построение элеутезидного ядра. Получен трихлорацетимидат - гликозилирующий агент в синтезе элеутеробина. Синтетические исследования завершены получением аналогов саркодиктиина А с 14-метилциклогекс-12-еновым циклом А и аналогом элеутеробина с аналогичным циклом А и ортоэфирным арабинозным заместителем.