Работы автора

ВВЕДЕНИЕ. Создание новых препаратов на основе непатогенных штаммов энтеровирусов, обладающих онкотропными и онколитическими свойствами, является одним из современных и безопасных подходов к комплексному лечению онкологических заболеваний и профилактике постоперационного метастазирования. Необходимый этап доклинических исследований — изучение фармакологической безопасности лекарственных препаратов.

ЦЕЛЬ. Изучение общетоксического (при однократном и многократном введении), местнораздражающего действия, фармакологической безопасности и пирогенности как этапа регистрационных доклинических исследований безопасности препаратов на основе непатогенных штаммов энтеровирусов ЖЭВ4, ЖЭВ7, ЖЭВ8, ЖЭВ14 и Russo.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Препараты представляли собой высокоочищенные энтеровирусы групп А, В, С, выращенные в культуре клеток Vero, титр вируса: 2×107–5×108 ЦПД50/мл (ЦПД50 — цитопатогенная доза вируса, лизирующая 50% клеток); растворитель — изотонический раствор натрия хлорида. Исследование безопасности препаратов проводили на 220 мышах BALB/c и 440 крысах линии Wistar обоего пола, 18 кроликах самцах породы «Советская шиншилла». Препараты вводили внутривенно в дозах 1×105 и 1×106 ЦПД50/особь однократно или в течение 90 суток 1 раз в неделю при исследовании токсичности при многократном введении в вышеуказанных дозах. Клинико-лабораторные, патоморфологические исследования проводили на 45 и 91 сутки эксперимента. Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием пакета статистических программ GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, Inc., США).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Установлено, что после однократного введения мышам и крысам каждого из пяти препаратов на основе энтеровирусов не наблюдалось летальности, отмечалась позитивная динамика набора массы тела, не было выявлено макроскопических и микроскопических патологических изменений мозга, селезенки, печени, почек, легких, места введения. При многократном введении в изученных дозах препараты не вызвали функциональных изменений со стороны органов и систем. Все изучаемые показатели находились в пределах физиологической нормы для самцов и самок крыс. При гистологическом исследовании не отмечалось каких-либо патологических изменений, специфического цитолитического и/или цитопатического вирусного действия. Местнораздражающее действие отсутствовало. Все исследуемые препараты не обладали пирогенным эффектом.

ВЫВОДЫ. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали безопасность противоопухолевых препаратов ЖЭВ4, ЖЭВ7, ЖЭВ8, ЖЭВ 14 и Russo на основе живых непатогенных энтеровирусов.

Экспертами Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов в консенсусе 2012 г. было дано определение целиакии как системного иммуноопосредованного заболевания, симптомы которого обуслов лены присутствием в рационе глютена, а также наличием специфических антител (к тканевой трансглутаминазе-2, эндомизию и дезамидированным пептидам глиадина) у генетически предрасположенных лиц. Однако присутствие в определении a priori характерных антител исключает серонегативные варианты течения, при том что в клинической практике специалисты сталкиваются с лабораторными ошибками или ложноотрицательными результатами исследований. В связи с этим была предложена балльная диагностика целиакии по методике Korponay-Szabo, основанная на анализе суммы «симптом–антитело–генетика–эндоскопия», предполагающая постановку диагноза при наборе 4 баллов, в число которых могут и не войти серологические данные. В качестве иллюстрации представлен клинический пример. Предполагается, что частота серонегативной целиакии в структуре заболевания составляет 2–15%. Термин «серонегативная целиакия» предлагается использовать в случае положительного ответа на безглютеновую диету, наличия генетических маркеров целиакии HLA-DQ2/DQ84, наличия атрофии ворсинок, исключения других причин атрофии ворсинок. Авторы руководства «European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders» предлагают различать ложноотрицательные серологические исследования и результаты при «истинной» серонегативной целиакии.