ВВЕДЕНИЕ. Удлинение интервала QT является одной из наиболее значимых кардиотоксических нежелательных реакций, ассоциированных с применением антипсихотиков (АП), в связи с высоким риском развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий, в частности пируэтной тахикардии (Тorsade de Рointes, TdP).
ЦЕЛЬ. Систематизировать сведения о влиянии антипсихотиков на длительность интервала QT и риск развития пируэтной тахикардии у пациентов с психическими расстройствами и представить рекомендации по предотвращению их развития для практикующих психиатров и клинических фармакологов.
ОБСУЖДЕНИЕ. Поиск информации проводили в PubMed, eLIBRARY. RU, Google Scholar. В анализ включали полнотекстовые статьи, содержащие результаты плацебо-контролируемых исследований, перекрестных исследований, исследований типа «случай–контроль», систематических обзоров, метаанализов, Кокрейновских обзоров, опубликованных с 01.09.2013 по 30.09.2023. Основной механизм кардиотоксического действия АП заключается в ингибировании ими потенциал-зависимых ионных каналов мембраны кардиомиоцитов (прежде всего калиевых). Большинство АП 1-го поколения дозозависимо увеличивают длительность интервала QTc, наибольший риск наблюдался при применении тиоридазина, хлорпромазина и левомепромазина. Результаты проведенного анализа данных не позволили подтвердить гипотезу о том, что АП новых поколений имеют меньший риск удлинения интервала QTc по сравнению с АП 1-го поколения. Для АП 2-го и 3-го поколений в меньшей степени характерна связь между их сывороточной концентрацией и выраженностью удлинения интервала QTc. Все АП второго поколения удлиняют интервал QTc и повышают риск TdP, наибольший риск выявлен для клозапина и оланзапина. Представлено распределение АП по группам в зависимости от степени риска удлинения интервала QTc: группа низкого риска (арипипразол, луразидон, карипразин, палиперидон, зуклопентиксол), умеренного риска (кветиапин, перфеназин, флуфеназин, оланзапин, клотиапин, галоперидол) и высокого риска (хлорпромазин, промазин, клозапин, левомепромазин, зипрасидон). Обнаружено, что связь между АП-индуцированным удлинением интервала QTс и развитием TdP неоднозначна. В случае гомогенного действия АП на кардиомиоциты риск развития ТdP низкий, несмотря на значительное удлинение интервала QTс.
ВЫВОДЫ. Обобщенные данные о влиянии АП на длительность интервала QT и риск развития TdP у пациентов с психическими расстройствами, предложенные рекомендации по снижению риска развития TdP могут быть востребованы психиатрами и клиническими фармакологами при подборе АП и способствовать минимизации вероятности возникновения потенциально фатальных АП-индуцированных аритмогенных кардиологических нежелательных реакций.
Предпросмотр статьи
Идентификаторы и классификаторы
Продолжительность жизни пациентов с хроническими психическими расстройствами, по некоторым данным, более чем на 20 лет ниже, чем в общей популяции [1]. У таких пациентов чаще встречаются сердечно-сосудистые, респираторные и метаболические нарушения [2], при этом наиболее частой причиной смерти являются сердечно-сосудистые заболевания [3]. До 40% случаев приходится на синдром внезапной смерти (СВС) [4]. Частота СВС у пациентов, принимающих антипсихотики (АП), в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, — 15 на 10 000 лет воздействия АП [5].
Список литературы
1. Chohan PS, Mittal R, Javed A. Antipsychotic medication and QT prolongation. Pak J Med Sci. 2015;31(5):1269–71. https://doi.org/10.12669/pjms.315.8998
2. Khasanova AK. Pharmacogenetic factors of clozapine- induced metabolic syndrome. Personalized Psychiatry and Neurology. 2023;3(2):38–47. https://doi.org/10.52667/2712-9179-2023-3-2-38-47
3. Giardin F, Gex-Fabry M, Berney P, Shah D, Gaspoz J, Dayer P. Drug-induced long QT in adult psychiatric inpatients: the 5-year cross-sectional ECG screening outcome in psychiatry study. Am J Psychiatry. 2013;170(12):1468–76. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2013.12060860
4. Акимова ЕС, Зиганшина ЛЕ, Лоранская ИД, Качан ВО, Клепикова МВ, Кочетков АИ и др. Лекарственно-индуцированные заболевания. М.: Прометей; 2022. Akimova ES, Ziganshina LE, Loranskaya ID, Kachan VO, Klepikova MV, Kochetkov AI, et al. Drug-induced diseases. Moscow: Prometheus; 2022 (In Russ.). EDN: SSCIYA
5. Lambiase PD, de Bono JP, Schilling RJ, Lowe M, Turley A, Slade A, et al. British Heart Rhythm Society Clinical practice guidelines on the management of patients developing QT prolongation on antipsychotic medication. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2019;8(3):161–5. https://doi.org/10.15420/aer.2019.8.3.G1
6. Абриталин ЕЮ, Александровский ЮА, Ананьева НИ, Аничков АД, Ахапкин РВ, Букреева НД и др. Психиатрия: национальное руководство. М.: ГЭО- ТАР-Медиа; 2018. Abritalin EU, Aleksandrovsky YuA, Ananieva NI, Anichkov AD, Ahrapkin RV, Bukreeva ND, et al. Psychiatry: a national guide. Moscow: GEOTAR-Media; 2018 (In Russ.). EDN: YMILDU
7. Gorobets LN, Semenova ND, Litvinov AV. Application of antipsychotic medication: gender differences in tolerance and medication response. Personalized Psychiatry and Neurology. 2022;2(2):57–66. https://doi.org/10.52667/2712-9179-2022-2-2-57-66
8. Zhou J, Zhu T, Zhu X, Galling B, Xiao L. Factors associated with antipsychotic use in non-psychotic depressed patients: results from a clinical multicenter survey. BMC Psychiatry. 2022;22(1):80. https://doi.org/10.1186/s12888-021-03411-y
9. Jha MK, Mathew SJ. Pharmacotherapies for treatment- resistant depression: how antipsychotics fit in the rapidly evolving therapeutic landscape. Am J Psychiatry. 2023;180(3):190–9. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20230025
10. Roessner V, Eichele H, Stern JS, Skov L, Rizzo R, Debes NM, et al. European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders—version 2.0. Part III: pharmacological treatment. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2022;31(3):425–41. https://doi.org/10.1007/s00787-021-01899-z
11. Leichsenring F, Heim N, Leweke F, Spitzer C, Steinert C, Kernberg OF. Borderline personality disorder: a review. JAMA. 2023;329(8):670–9. https://doi.org/10.1001/jama.2023.0589
12. Pascual JC, Arias L, Soler J. Pharmacological management of borderline personality disorder and common comorbidities. CNS Drugs. 2023;37:489–97. https://doi.org/10.1007/s40263-023-01015-6
13. Gomes T, Khuu W, Tadrous M, Vigod S, Cobigo V, Lunsky Y. Antipsychotic initiation among adults with intellectual and developmental disabilities in Ontario: a population-based cohort study. BMJ Open. 2019;9(7):e028125. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-028125
14. Pompili M, Ducci G, Galluzzo A, Rosso G, Palumbo C, De Berardis D. The management of psychomotor agitation associated with schizophrenia or bipolar disorder: a brief review. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(8):4368. https://doi.org/10.3390/ijerph18084368
15. Zareifopoulos N, Panayiotakopoulos G. Treatment options for acute agitation in psychiatric patients: theoretical and empirical evidence. Cureus. 2019;11(11):e6152. https://doi.org/10.7759/cureus.6152
16. Orzelska-Górka J, Mikulska J, Wiszniewska A, Biała G. New atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia and depression. Int J Mol Sci. 2022;23(18):10624. https://doi.org/10.3390/ijms231810624
17. MacKenzie NE, Kowalchuk C, Agarwal SM, Costa- Dookhan KA, Caravaggio F, Gerretsen P, et al. Antipsychotics, metabolic adverse effects, and cognitive function in schizophrenia. Front Psychiatry. 2018;9:622. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00622
18. Wunderink L. Personalizing antipsychotic treatment: evidence and thoughts on individualized tailoring of antipsychotic dosage in the treatment of psychotic disorders. Ther Adv Psychopharmacol. 2019;9:2045125319836566. https://doi.org/10.1177/2045125319836566
19. Остроумова ОД, Голобородова ИВ. Лекарственно-индуцированное удлинение интервала QT: распространенность, факторы риска, лечение и профилактика. Consilium Medicum. 2019;21(5):62–7. Ostroumova OD, Goloborodova IV. Drug-induced long QT interval: prevalence, risk factors, treatment and prevention. Consilium Medicum. 2019;21(5):62– 7 (In Russ.). https://doi.org/10.26442/20751753.2019.5.190415
20. Волков ВП. Кардиотоксичность антипсихотических препаратов. Тверь: Триада; 2018. Volkov VP. Cardiotoxicity of antipsychotic drugs. Tver: Triadа; 2018 (In Russ.). EDN: YMHBSX
21. Волков ВП. Нейролептическая кардиомиопатия. Тверь: Триада; 2020. Volkov VP. Neuroleptic cardiomyopathy. Tver: Triadа; 2020 (In Russ.). EDN: TKMHCF
22. Friedrich ME, Winkler D, Konstantinidis A, Huf W, Engel R, Toto S, et al. Cardiovascular adverse reactions during antipsychotic treatment: results of AMSP, a drug surveillance program between 1993 and 2013. Int J Neuropsychopharmacol. 2020;23(2):67–75. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyz046
23. Shnayder NA, Kidyaeva AV, Vaiman EE, Asadullin AR, Petrova MM, Kaskaeva DS, et al. Role of pharmacokinetics and pharmacogenetics of antidepressant-induced prolongation of the QT interval and Torsade de Pointes in patients with mental disorders. Personalized Psychiatry and Neurology. 2023;3(2):72–119. https://doi.org/10.52667/2712-9179-2023-3-2-72- 119
24. Vandenberk B, Vandael E, Robyns T, Vandenberghe J, Garweg C, Foulon V, et al. Which QT correction formulae to use for QT monitoring? J Am Heart Assoc. 2016;5(6):e003264. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003264
25. Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, Gibler WB, Kligfield P, Menon V, et al. Prevention of Torsade de Pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010;121(8):1047–60. https: //doi.org/10.1161/CIRCUL ATIONAHA .109. 192704
26. Khatib R, Sabir FRN, Omari C, Pepper C, Tayebjee MH. Managing drug-induced QT prolongation in clinical practice. Postgrad Med J. 2021;97(1149):452–8. https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2020-138661
27. Rochester MP, Kane AM, Linnebur SA, Fixen DR. Evaluating the risk of QTc prolongation associated with antidepressant use in older adults: a review of the evidence. Ther Adv Drug Saf. 2018;9(6):297–308. https://doi.org/10.1177/2042098618772979
28. Salvati B, Miola A, Toffanin T, Pigato G, Pavan C, Favaro A, et al. Prevalence and risk factors for QTc prolongation in acute psychiatric hospitalization. Prim Care Companion CNS Disord. 2022;24(1):21m02915. https://doi.org/10.4088/PCC.21m02915
29. Christensen L, Turner JR, Peterson GM, Naunton M, Thomas J, Yee KC, Kosari S. Identification of risk of QT prolongation by pharmacists when conducting medication reviews in residential aged care settings: a missed opportunity? J Clin Med. 2019;8(11):1866. https://doi.org/10.3390/jcm8111866
30. Danielsson B, Collin J, Nyman A, Bergendal A, Borg N, State M, et al. Drug use and torsades de pointes cardiac arrhythmias in Sweden: a nationwide register-based cohort study. BMJ Open. 2020;10(3):e034560. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-034560
31. Salem JE, Dureau P, Bachelot A, Germain M, Voiriot P, Lebourgeois B, et al. Association of oral contraceptives with drug-induced QT interval prolongation in healthy nonmenopausal women. JAMA Cardiol. 2018;3(9):877–82. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2018.2251
32. Li M, Ramos LG. Drug-induced QT prolongation and Torsades de Pointes. P T. 2017;42(7):473–7. PMID: 28674475
33. Iribarren C, Round AD, Peng JA, Lu M, Zaroff JG, Holve TJ, et al. Validation of a population-based method to assess drug-induced alterations in the QT interval: a self-controlled crossover study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22(11):1222–32. https://doi.org/10.1002/pds.3479
34. Hanna MP, Adie SK, Ketcham SW, Deshmukh A, Gondi K, Abdul-Aziz AA, et al. Atypical antipsychotic safety in the CICU. Am J Cardiol. 2022;163:117–23. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2021.09.052
35. Mizuki Y, Takaki M. Blonanserin ameliorated the tendency toward QTc prolongation associated with risperidone in a patient with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 2015;35(1):101–2. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000267
36. Kambayashi R, Hagiwara-Nagasawa M, Goto A, Chiba K, Izumi-Nakaseko H, Naito AT, et al. Experimental analysis of the onset mechanism of TdP reported in an LQT3 patient during pharmacological treatment with serotonin-dopamine antagonists against insomnia and nocturnal delirium. Heart Vessels. 2020;35(4):593–602. https://doi.org/10.1007/s00380-019-01521-y
37. Xiang YT, Chiu HF, Ungvari GS, Correll CU, Lai KY, Wang CY, et al. QTc prolongation in schizophrenia patients in Asia: clinical correlates and trends between
2004 and 2008/2009. Hum Psychopharmacol. 2015;30(2):94–9. https://doi.org/10.1002/hup.2458
38. Berling I, Isbister GK. Prolonged QT risk assessment in antipsychotic overdose using the QT nomogram. Ann Emerg Med. 2015;66(2):154–64. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2014.12.005
39. Raschi E, Poluzzi E, Salvo F, Koci A, Suling M, Antoniazzi S, et al. The contribution of national spontaneous reporting systems to detect signals of torsadogenicity: issues emerging from the ARITMO project. Drug Saf. 2016;39(1):59–68. https://doi.org/10.1007/s40264-015-0353-1
40. Tariot PN, Cummings JL, Soto-Martin ME, Ballard C, Erten-Lyons D, Sultzer DL, et al. Trial of pimavanserin in dementia-related psychosis. N Engl J Med. 2021;385(4):309–19. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034634
41. Nielsen J, Wang F, Graff C, Kanters JK. QT dynamics during treatment with sertindole. Ther Adv Psychopharmacol. 2015;5(1):26–31. https://doi.org/10.1177/2045125314560738
42. Campleman SL, Brent J, Pizon AF, Shulman J, Wax P, Manini AF; Toxicology Investigators’ Consortium (ToxIC). Drug-specific risk of severe QT prolongation following acute drug overdose. C lin T oxicol ( Phila). 2020;58(12):1326–34. https://doi.org/10.1080/15563650.2020.1746330
43. Pereira L, Budovich A, Claudio-Saez M. Monitoring of metabolic adverse effects associated with atypical antipsychotic use in an outpatient psychiatric clinic. J Pharm Pract. 2018;32:1–6. https://doi.org/10.1177/0897190017752712
44. Sicouri S, Antzelevitch C. Mechanisms underlying the actions of antidepressant and antipsychotic drugs that cause sudden cardiac arrest. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2018;7(3):199–209. https://doi.org/10.15420/aer.2018.29.2
45. Bordet C, Garcia P, Salvo F, Touafchia A, Galinier M, Sommet A, Montastruc F. Antipsychotics and risk of QT prolongation: a pharmacovigilance study. Psychopharmacology (Berl). 2023;240(1):199–202. https://doi.org/10.1007/s00213-022-06293-4
46. Yap YG, Camm AJ. Drug induced QT prolongation and Torsades de Pointes. Heart. 2003;89(11):1363–72. https://doi.org/10.1136/heart.89.11.1363
47. Hasnain M, Vieweg WV, Howland RH, Kogut C, Breden Crouse EL, Koneru JN, et al. Quetiapine and the need for a thorough QT/QTc study. J Clin Psychopharmacol. 2014;34(1):3–6. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000075
48. Duncan RS, McPate MJ, Ridley JM, Gao Z, James AF, Leishman DJ, et al. Inhibition of the HERG potassium channel by the tricyclic antidepressant doxepin. Biochem Pharmacol. 2007;74(3):425–37. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2007.04.024
49. Naksuk N, Thongprayoon C, Park JY, Sharma S, Gaba P, Rosenbaum AN, et al. Editor’s choice-clinical impact of delirium and antipsychotic therapy: 10-year experience from a referral coronary care unit. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2017;6(6):560–8. https://doi.org/10.1177/2048872615592232
50. Beach SR, Celano CM, Sugrue AM, Adams C, Ackerman MJ, Noseworthy PA, Huffman JC. QT prolongation, Torsades de Pointes, and psychotropic medications: a five year update. Psychosomatics. 2018;59(2):105–22. https://doi.org/10.1016/j.psym.2017.10.009
51. Schmidt A, Fischer P, Wally B, Scharfetter J. Influence of intravenous administration of the antipsychotic drug benperidol on the QT interval. Neuropsychiatr. 2017;31(4):172–5. https://doi.org/10.1007/s40211-017-0230-5
52. Zhu MH, Liu ZJ, Hu QY, Yang JY, Jin Y, Zhu N, et al. Amisulpride augmentation therapy improves cognitive performance and psychopathology in clozapine- resistant treatment-refractory schizophrenia: a
12-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mil Med Res. 2022;9(1):59. https://doi.org/10.1186/s40779-022-00420-0
53. Aronow WS, Shamliyan TA. Effects of atypical antipsychotic drugs on QT interval in patients with mental disorders. Ann Transl Med. 2018;6(8):147. https://doi.org/10.21037/atm.2018.03.17
54. Zhuravlev NM, Shnayder NA, Vaiman EE, Abdyrakhmanova AK, Petrova MM, Bochanova EN, et al. Interindividual variability of anticonvulsant-induced QT prolongation risk. Personalized Psychiatry and Neurology. 2022;1(2):22–45. https://doi.org/10.52667/2712-9179-2022-2-1-23-45
55. Iwata N, Ishigooka J, Naoi I, Matsumoto M, Kanamori Y, Nakamura H, Higuchi T. Long-term safety and efficacy of blonanserin transdermal patches in Japanese patients with schizophrenia: a 52-week open-label, multicenter study. CNS Drugs. 2020;34(1):103–16. https://doi.org/10.1007/s40263-019-00692-6
56. Kane JM, Peters-Strickland T, Baker RA, Hertel P, Eramo A, Jin N, et al. Aripiprazole once-monthly in the acute treatment of schizophrenia: findings from a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry. 2014;75(11):1254–60. https://doi.org/10.4088/JCP.14m09168
57. Nasrallah HA, Aquila R, Du Y, Stanford AD, Claxton A, Weiden PJ. Long-term safety and tolerability of aripiprazole lauroxil in patients with schizophrenia. CNS Spectr. 2019;24(4):395–403. https://doi.org/10.1017/S1092852918001104
58. Pigott TA, Carson WH, Saha AR, Torbeyns AF, Stock EG, Ingenito GG; Aripiprazole Study Group. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo-controlled 26- week study. J Clin Psychiatry. 2003;64(9):1048–56. https://doi.org/10.4088/jcp.v64n0910
59. Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, Saha A, Carson WH, Ali M, et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2003;6(4):325–37. https://doi.org/10.1017/S1461145703003651
60. Bugarski-Kirola D, Bitter I, Liu IY, Abbs B, Stankovic S. ENHANCE: phase 3, randomized, double-blind, placebo- controlled study of adjunctive pimavanserin for schizophrenia in patients with an inadequate response to antipsychotic treatment. Schizophr BullOpen. 2022;3:sgac006. https://doi.org/10.1093/schizbullopen/sgac006
61. Bugarski-Kirola D, Arango C, Fava M, Nasrallah H, Liu IY, Abbs B, Stankovic S. Pimavanserin for negative symptoms of schizophrenia: results from the ADVANCE phase 2 randomised, placebo-controlled trial in North America and Europe. Lancet Psychiatry. 2022;9(1):46–58. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(21)00386-2
62. Ozeki Y, Fujii K, Kurimoto N, Yamada N, Okawa M, Aoki T, et al. QTc prolongation and antipsychotic medications in a sample of 1017 patients with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34(2):401–5. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2010.01.008
63. Beach SR, Gross AF, Hartney KE, Taylor JB, Rundell JR. Intravenous haloperidol: a systematic review of side effects and recommendations for clinical use. Gen Hosp Psychiatry. 2020;67:42–50. https://doi.org/10.1016/j.genhosppsych.2020.08.008
64. Малин ДИ, Рывкин ПВ, Булатова ДР. Синдром удлиненного интервала QT при применении антипсихотических и антидепрессивных препаратов. Современная терапия психических расстройств. 2023;(2):48–56. Malin DI, Ryvkin PW, Bulatova DR. QT prolongation syndrome with antipsychotic and antidepressant drugs. Current Therapy of Mental Disorders. 2023;(2):48–56 (In Russ.).
https://doi.org/10.21265/PSYPH.2023.69.57.006
65. Hommers L, Scherf-Clavel M, Stempel R, Roth J, Falter M, Deckert J, et al. Antipsychotics in routine treatment are minor contributors to QT prolongation compared to genetics and age. J Psychopharmacol. 2021;35(9):1127–33. https://doi.org/10.1177/02698811211003477
66. Preda A, Shapiro BB. A safety evaluation of aripiprazole in the treatment of schizophrenia. Expert Opin Drug Saf. 2020;19(12):1529–38. https://doi.org/10.1080/14740338.2020.1832990
67. Beach SR, Celano CM, Noseworthy PA, Januzzi JL, Huffman JC. QTc prolongation, torsades de pointes, and psychotropic medications. Psychosomatics. 2013;54(1):1–13. https://doi.org/10.1016/j.psym.2012.11.001
68. Wu CS, Tsai YT, Tsai HJ. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death: a nation-wide case-crossover study. J Am Heart Assoc. 2015;4(2):e001568. https://doi.org/10.1161/JAHA.114.001568
69. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2015;3:925–927. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60733-3
70. Carrà G, Crocamo C, Bartoli F, Lax A, Tremolada M, Lucii C, et al. First-generation antipsychotics and QTc: any role for mediating variables? Hum Psychopharmacol. 2016;31(4):313–8.
https://doi.org/10.1002/hup.2540
71. Silvestre JS, Prous JR. Comparative evaluation of hERG potassium channel blockade by antipsychotics. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2007;29(7): 457–65.
https://doi.org/10.1358/mf.2007.29.7.1119172
72. Lehmann DF, Eggleston WD, Wang D. Validation and clinical utility of the hERG IC50:Cmax ratio to determine the risk of drug-induced Torsades de Pointes: a meta-analysis. Pharmacotherapy. 2018;38(3):341–8. https://doi.org/10.1002/phar.2087
73. Tie H, Walker BD, Valenzuela SM, Breit SN, Campbell TJ. The heart of psychotropic drug therapy. Lancet. 2000;355(9217):1825.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)73083-X
74. Le Marois M, Sanson C, Maizières MA, Partiseti M, Bohme GA. The atypic antipsychotic clozapine inhibits multiple cardiac ion channels. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2023;396(1):161–6. https://doi.org/10.1007/s00210-022-02314-3
75. Lee HJ, Choi JS, Hahn SJ. Mechanism of inhibition by olanzapine of cloned hERG potassium channels. Neurosci Lett. 2015;609:97–102. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2015.10.039
76. Lee HJ, Choi BH, Choi JS, Hahn SJ. Effects of iloperidone on hERG 1A/3.1 heterotetrameric channels. Neuroreport. 2021;32(16):1299–306. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001724
77. Lee HJ, Choi JS, Choi BH, Hahn SJ. Inhibition of cloned hERG potassium channels by risperidone and paliperidone. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2017;390(6):633–42.
https://doi.org/10.1007/s00210-017-1364-5
78. Tamargo J. Drug-induced Torsade de Pointes: from molecular biology to bedside. Jpn J Pharmacol. 2000;83:1–19. https://doi.org/10.1254/jjp.83.1
Выпуск
Другие статьи выпуска
ВВЕДЕНИЕ. В последние годы в нормативных документах Евразийского экономического союза и Российской Федерации используется понятие «весомость доказательств» (weight of evidence, WoE). Зарубежные регуляторные органы уделяют большое внимание прозрачности данных при документировании и оценке весомости доказательств, что отражено в соответствующих нормативных документах. В то же время не существует единой русскоязычной терминологии, четкого понимания принципов анализа и методики практического применения данного подхода при разработке лекарственных средств и проведении экспертизы результатов доклинических исследований, что требует систематизации информации и подготовки практических рекомендаций по применению WoE-анализа.
ЦЕЛЬ. Анализ нормативных документов и научно-методических источников, освещающих понятие и методы WoE-анализа, для оценки его возможностей и практического применения при разработке лекарственных средств и проведении экспертизы полученных результатов.
ОБСУЖДЕНИЕ. В статье уточняется смысл понятий WoE и WoE-анализ, представленных в документах Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для использования человеком (ICH), Организации экономического сотрудничества и развития (OECD), Европейского химического агентства (ECHA) и других, с учетом особенностей русскоязычной терминологии. На примере исследований иммунотоксичности, репродуктивной токсичности и канцерогенности представлена классификация ключевых факторов риска, которые необходимо учитывать при оценке весомости доказательств. Анализ этих данных является критически важным для планирования и интерпретации результатов доклинических исследований и проведения экспертизы безопасности лекарственных средств. Приведены примеры WoE-анализа при рассмотрении вопроса о необходимости проведения дополнительных исследований на неполовозрелых животных при разработке препаратов на основе малых молекул и моноклональных антител для применения у детей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Рассмотренные алгоритмы и критерии оценки при проведении WoE-анализа могут быть внедрены организаторами и исполнителями доклинических исследований лекарственных средств и применяться при проведении экспертизы лекарственных средств.
ВВЕДЕНИЕ. Создание новых препаратов на основе непатогенных штаммов энтеровирусов, обладающих онкотропными и онколитическими свойствами, является одним из современных и безопасных подходов к комплексному лечению онкологических заболеваний и профилактике постоперационного метастазирования. Необходимый этап доклинических исследований — изучение фармакологической безопасности лекарственных препаратов.
ЦЕЛЬ. Изучение общетоксического (при однократном и многократном введении), местнораздражающего действия, фармакологической безопасности и пирогенности как этапа регистрационных доклинических исследований безопасности препаратов на основе непатогенных штаммов энтеровирусов ЖЭВ4, ЖЭВ7, ЖЭВ8, ЖЭВ14 и Russo.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Препараты представляли собой высокоочищенные энтеровирусы групп А, В, С, выращенные в культуре клеток Vero, титр вируса: 2×107–5×108 ЦПД50/мл (ЦПД50 — цитопатогенная доза вируса, лизирующая 50% клеток); растворитель — изотонический раствор натрия хлорида. Исследование безопасности препаратов проводили на 220 мышах BALB/c и 440 крысах линии Wistar обоего пола, 18 кроликах самцах породы «Советская шиншилла». Препараты вводили внутривенно в дозах 1×105 и 1×106 ЦПД50/особь однократно или в течение 90 суток 1 раз в неделю при исследовании токсичности при многократном введении в вышеуказанных дозах. Клинико-лабораторные, патоморфологические исследования проводили на 45 и 91 сутки эксперимента. Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием пакета статистических программ GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, Inc., США).
РЕЗУЛЬТАТЫ. Установлено, что после однократного введения мышам и крысам каждого из пяти препаратов на основе энтеровирусов не наблюдалось летальности, отмечалась позитивная динамика набора массы тела, не было выявлено макроскопических и микроскопических патологических изменений мозга, селезенки, печени, почек, легких, места введения. При многократном введении в изученных дозах препараты не вызвали функциональных изменений со стороны органов и систем. Все изучаемые показатели находились в пределах физиологической нормы для самцов и самок крыс. При гистологическом исследовании не отмечалось каких-либо патологических изменений, специфического цитолитического и/или цитопатического вирусного действия. Местнораздражающее действие отсутствовало. Все исследуемые препараты не обладали пирогенным эффектом.
ВЫВОДЫ. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали безопасность противоопухолевых препаратов ЖЭВ4, ЖЭВ7, ЖЭВ8, ЖЭВ 14 и Russo на основе живых непатогенных энтеровирусов.
ВВЕДЕНИЕ. С развитием сети Интернет, распространением социальных сетей и интернет-форумов пациенты получили возможность активно делиться опытом применения лекарственных препаратов онлайн. В соответствии с Правилами надлежащей практики фармаконадзора социальные медиа рассматриваются в качестве дополнительного источника информации в пострегистрационном фармаконадзоре, но эффективность их использования для выявления нежелательных реакций продолжает изучаться.
ЦЕЛЬ. Оценка возможности использования социальных сетей и интернет-форумов для пациентов при поиске информации о случаях развития нежелательных реакций после применения лекарственных препаратов на основе анализа результатов оригинальных исследований.
ОБСУЖДЕНИЕ. Сообщения пользователей социальных сетей и интернет-форумов для пациентов содержат описания как несерьезных, так и серьезных нежелательных реакций, в том числе новых. Эффективность социальных медиа в качестве источника информации о безопасности лекарственных препаратов может варьировать в зависимости от группы препарата, длительности его пребывания на рынке, демографических характеристик пользовательской аудитории. Для лиц молодого возраста (от 18 до 44 лет) актуальной темой для обсуждения онлайн является применение препаратов при нарушениях репродуктивной функции и психических расстройствах; в возрасте от 45 до 64 лет — при хронической боли, в том числе мышечной, менопаузе, гастрите; старше 65 лет — при диабете, кардиологических заболеваниях, мышечной боли. Сообщения о нежелательных реакциях при приеме препаратов, используемых для лечения орфанных и онкологических заболеваний, значительно чаще встречаются на интернет-форумах для пациентов, чем в социальных сетях, тогда как для препаратов, применяемых при психических расстройствах, ситуация обратная. Показано, что социальные медиа могут также представлять интерес как источники информации о случаях злоупотребления, передозировки, off-label использования лекарственных препаратов, а также применения лекарственных препаратов при беременности и грудном вскармливании.
ВЫВОДЫ. Социальные медиа могут быть источником важной информации о безопасности лекарственных препаратов и влиянии развития нежелательных реакций на качество жизни пациентов. Включение социальных медиа в стратегию мониторинга помогает держателям регистрационных удостоверений выявить новую информацию о безопасности лекарственных препаратов. Релевантность конкретной социальной сети или интернет-форума для пациентов для выявления случаев развития нежелательных реакций варьирует, в связи с чем необходимо проводить предварительную оценку наличия информации в социальных медиа по конкретному лекарственному препарату.
ВВЕДЕНИЕ. Препараты иммуноглобулина человека успешно применяются в клинической практике для лечения многих аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Большинство современных иммуноглобулинов хорошо переносятся пациентами, однако при их использовании могут возникать осложнения, связанные с присутствием в составе препаратов различных белковых и небелковых составляющих плазмы крови человека. Для совершенствования мер по обеспечению качества, эффективности и безопасности иммунобиологических лекарственных препаратов, в том числе внутривенных иммуноглобулинов, необходим регулярный мониторинг данных об индивидуальных и групповых нежелательных реакциях, развивающихся при их применении.
ЦЕЛЬ. Систематизация и комплексная оценка информации в инструкциях по медицинскому применению и данных российской национальной базы фармаконадзора о возможных нежелательных реакциях при применении внутривенных препаратов иммуноглобулинов, держателем регистрационных удостоверений (ДРУ) которых являются российские компании.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проанализированы инструкции по медицинскому применению всех препаратов внутривенных иммуноглобулинов, зарегистрированных в Российской Федерации. Изучена информация спонтанных сообщений, поступивших в период с 01.01.2020 по 30.08.2024 в федеральную базу данных «ФАРМАКОНАДЗОР/МОНИТОРИНГ КИ ЛС» автоматизированной информационной системы Росздравнадзора, о случаях развития нежелательных реакций при применении внутривенных иммуноглобулинов, ДРУ которых являются российские компании.
РЕЗУЛЬТАТЫ. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано 20 лекарственных препаратов на основе иммуноглобулина человеческого нормального для внутривенного введения. Российские компании являются ДРУ 9 препаратов, при применении этих внутривенных иммуноглобулинов в указанный период зафиксировано 133 сообщения о случаях развития нежелательных реакций. Наиболее распространенные: гипертермия — 41 (16,5%) случай, головная боль — 14 (5,6%), крапивница — 14 (5,6%), неэффективность — 14 (5,6%). В большинстве случаев (70%) внутривенные иммуноглобулины применяли по показаниям, утвержденным в инструкции по медицинскому применению.
ВЫВОДЫ. Все выявленные при анализе российской национальной базы фармаконадзора нежелательные реакции являются предвиденными и представлены в инструкции по медицинскому применению препаратов внутривенных иммуноглобулинов. Для снижения риска развития нежелательных реакций и повышения безопасности терапии внутривенными иммуноглобулинами необходимо развитие комплексного подхода, включающего меры по обеспечению качества препаратов иммуноглобулина человека и стандартизацию процедур их применения.
ВВЕДЕНИЕ. Высокие уровни смертности и инвалидизации пациентов при холодовой травме обусловлены необходимостью проведения вынужденных ампутаций и экзартикуляций. Применение российского генотерапевтического препарата Неоваскулген позволяет снизить частоту ампутаций у пациентов с хронической ишемией конечностей, предотвращая прогрессирование эндотелиальной дисфункции и реваскуляризируя ткани. Анализ механизма действия препарата позволил предположить, что его использование может быть целесообразным на начальном этапе терапии отморожений при нарастающей в тканях ишемии.
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ. Пациент, 42 года, госпитализирован в ожоговое отделение ФГБУ «ИНВХ имени В. К. Гусака» Минздрава России в январе 2024 г. с отморожением левой стопы II–III степени и угрозой ампутации большого пальца. По решению врачебной комиссии с участием профильных специалистов и врача — клинического фармаколога пациенту был назначен препарат генотерапевтический Неоваскулген off-label. Применение Неоваскулгена в комплексе лечения пациента с критическим отморожением стопы было осуществлено впервые. Препарат Неоваскулген введен пациенту на 6 и 14 сутки от момента криотравмы периартериально в среднюю треть левой голени под контролем ультразвуковой доплерографии сосудов голени в дозе 1,2 мг (в разведении 1:20 водой для инъекций). Через 2 суток после первого введения препарата Неоваскулген отмечена положительная динамика: кожа дистального отдела левой стопы потеплела, выраженность болевого синдрома уменьшилась. На 5 сутки уменьшился отек и цианоз пальцев, увеличился объем активных и пассивных движений в пальцах стопы, улучшилась опорная функция. На 15 сутки пациент был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии: болевой синдром и парестезии отсутствовали, опороспособность стопы, возможность активных и пассивных движений восстановились в полном объеме.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полученные результаты позволили выявить направление для совершенствования стандартов оказания медицинской помощи пациентам с холодовой травмой. Применение генотерапевтического препарата Неоваскулген при отморожениях в комплексе лечебных мероприятий перспективно для сокращения сроков стационарного лечения и реабилитации, а также снижения риска инвалидизации. Однако для подтверждения целесообразности терапии при криотравмах препаратом Неоваскулген необходимы системный анализ и валидация клинических данных об эффективности, безопасности и оценка экономической целесообразности его применения.
ВВЕДЕНИЕ. Применение метотрексата в низких дозах (менее 30 мг/нед.) является стандартом терапии ревматологических заболеваний. Передозировка метотрексата вследствие ошибок со стороны пациента или медицинского персонала может привести к развитию тяжелых осложнений и жизнеугрожающих состояний.
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЕВ. Проведен ретроспективный анализ медицинской документации трех клинических случаев вероятной (1 случай) и установленной (2 случая) передозировки метотрексата с развитием токсических реакций у пациентов ревматологического профиля, находившихся в период 2019–2024 гг. в лечебно-профилактических учреждениях Калининградской и Смоленской областей. Анализ включал изучение клинической картины передозировки метотрексата, медицинского анамнеза, сопутствующей терапии, лабораторных показателей и тактики ведения пациентов с момента госпитализации. Все пациенты имели подтвержденные диагнозы ревматологического профиля: псориатический артрит (мужчина, 59 лет) и серопозитивный ревматоидный артрит (женщины, 68 и 57 лет). В качестве базисной противовоспалительной терапии получали метотрексат в дозе от 10 до 20 мг в неделю с обязательным приемом фолиевой кислоты не менее 5 мг в неделю. Пациенты имели сопутствующие заболевания почек, сердечно-сосудистой системы, метаболические нарушения. Основной причиной передозировки метотрексата в описанных клинических случаях явился ежедневный прием пациентом дозы метотрексата, предназначенной для применения один раз в неделю. Симптомы передозировки манифестировали в виде геморрагического синдрома, эрозивно-язвенных поражений слизистых оболочек, диспепсии и изменений лабораторных показателей. В двух случаях установленной передозировки нежелательные реакции проявились через 13 и 14 сут после начала ошибочного применения метотрексата. Летальный исход наступил у двух пациентов на 4-е и 7-е сут от момента госпитализации; в одном случае наступило выздоровление, пациент был выписан через 40 койко-дней пребывания в стационаре.
ВЫВОДЫ. Передозировка метотрексата может приводить к нарушениям со стороны кроветворной системы, желудочно-кишечного тракта, кожи и слизистых оболочек с развитием жизнеугрожающих состояний вплоть до летального исхода. Представленные клинические случаи подчеркивают важность четкого информирования пациентов о схеме терапии метотрексатом и возможных симптомах передозировки, что может существенно снизить вероятность такого осложнения и связанных с ним негативных последствий, обеспечивая более безопасное лечение в амбулаторной практике при ревм`атологических заболеваниях.
ВВЕДЕНИЕ. Препараты месалазина (5-аминосалициловая кислота) для перорального применения широко используются в лечении воспалительных заболеваний кишечника, в частности язвенного колита. Клиническая эффективность таких препаратов напрямую зависит от состава и свойств полимерных соединений, обеспечивающих таргетную доставку месалазина к пораженным участкам толстой кишки. Однако накопленная к настоящему моменту информация позволяет предположить, что высвобождение месалазина из кишечнорастворимых лекарственных форм в условиях человеческого организма отличается от его поведения в модельных условиях, что требует дополнительного изучения.
ЦЕЛЬ. Систематизация информации о кишечнорастворимых полимерах, применяемых в производстве препаратов месалазина, для оценки фармацевтических рисков снижения эффективности терапии язвенного колита.
ОБСУЖДЕНИЕ. Особенности абсорбции и метаболизма месалазина определяют необходимость применения препарата в кишечнорастворимых лекарственных формах для доставки действующего вещества непосредственно к зонам поражения толстой кишки. Установлено, что наиболее часто при изготовлении препаратов месалазина для приема внутрь используют сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата в соотношении мономеров 1:1, который высвобождает действующее вещество при рН 7,0. Также может применяться сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении мономеров 1:1, растворяющийся при рН 5,5. Показано, что у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника могут быть широкие и перекрывающиеся диапазоны значений рН среды в органах желудочно-кишечного тракта ( 1,0–7,0 в желудке, 5,0–6,2 в двенадцатиперстной, 6,1–7,1 в тощей, 7,4–7,5 в подвздошной кишках, 5,7–7,5 в толстой кишке с возможностью ее закисления при язвенном колите), кроме того, значительно варьирует скорость транзита кишечного содержимого. Под влиянием этих факторов месалазин может высвобождаться из лекарственных форм в желудке и тонкой кишке, не достигая толстой кишки, что создает риск снижения клинической эффективности препаратов и развития системных нежелательных реакций.
ВЫВОДЫ. Cополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата обеспечивает таргетную доставку 5-аминосалициловой кислоты из таблеток и гранул при лечении язвенного колита, способствуя реализации ее местного действия в толстой кишке у большинства пациентов. Разработчикам и производителям лекарственных форм месалазина для приема внутрь при выборе кишечнорастворимого полимера следует учитывать фармацевтические риски снижения эффективности препарата.
Статистика статьи
Статистика просмотров за 2025 год.
Издательство
- Издательство
- НЦЭСМП
- Регион
- Россия, Москва
- Почтовый адрес
- 127051, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2
- Юр. адрес
- 127051, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2
- ФИО
- Косенко Валентина Владимировна (ИСПОЛНЯЮЩИЙ ОБЯЗАННОСТИ ГЕНЕРАЛЬНОГО ДИРЕКТОРА)
- E-mail адрес
- general@expmed.ru
- Контактный телефон
- +7 (499) 1901818