Статья: Нежелательные реакции при терапии внутривенными иммуноглобулинами: анализ данных российской национальной базы фармаконадзора (2024)

ВВЕДЕНИЕ. В последние годы в нормативных документах Евразийского экономического союза и Российской Федерации используется понятие «весомость доказательств» (weight of evidence, WoE). Зарубежные регуляторные органы уделяют большое внимание прозрачности данных при документировании и оценке весомости доказательств, что отражено в соответствующих нормативных документах. В то же время не существует единой русскоязычной терминологии, четкого понимания принципов анализа и методики практического применения данного подхода при разработке лекарственных средств и проведении экспертизы результатов доклинических исследований, что требует систематизации информации и подготовки практических рекомендаций по применению WoE-анализа.

ЦЕЛЬ. Анализ нормативных документов и научно-методических источников, освещающих понятие и методы WoE-анализа, для оценки его возможностей и практического применения при разработке лекарственных средств и проведении экспертизы полученных результатов.

ОБСУЖДЕНИЕ. В статье уточняется смысл понятий WoE и WoE-анализ, представленных в документах Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для использования человеком (ICH), Организации экономического сотрудничества и развития (OECD), Европейского химического агентства (ECHA) и других, с учетом особенностей русскоязычной терминологии. На примере исследований иммунотоксичности, репродуктивной токсичности и канцерогенности представлена классификация ключевых факторов риска, которые необходимо учитывать при оценке весомости доказательств. Анализ этих данных является критически важным для планирования и интерпретации результатов доклинических исследований и проведения экспертизы безопасности лекарственных средств. Приведены примеры WoE-анализа при рассмотрении вопроса о необходимости проведения дополнительных исследований на неполовозрелых животных при разработке препаратов на основе малых молекул и моноклональных антител для применения у детей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Рассмотренные алгоритмы и критерии оценки при проведении WoE-анализа могут быть внедрены организаторами и исполнителями доклинических исследований лекарственных средств и применяться при проведении экспертизы лекарственных средств.

ВВЕДЕНИЕ. Создание новых препаратов на основе непатогенных штаммов энтеровирусов, обладающих онкотропными и онколитическими свойствами, является одним из современных и безопасных подходов к комплексному лечению онкологических заболеваний и профилактике постоперационного метастазирования. Необходимый этап доклинических исследований — изучение фармакологической безопасности лекарственных препаратов.

ЦЕЛЬ. Изучение общетоксического (при однократном и многократном введении), местнораздражающего действия, фармакологической безопасности и пирогенности как этапа регистрационных доклинических исследований безопасности препаратов на основе непатогенных штаммов энтеровирусов ЖЭВ4, ЖЭВ7, ЖЭВ8, ЖЭВ14 и Russo.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Препараты представляли собой высокоочищенные энтеровирусы групп А, В, С, выращенные в культуре клеток Vero, титр вируса: 2×107–5×108 ЦПД50/мл (ЦПД50 — цитопатогенная доза вируса, лизирующая 50% клеток); растворитель — изотонический раствор натрия хлорида. Исследование безопасности препаратов проводили на 220 мышах BALB/c и 440 крысах линии Wistar обоего пола, 18 кроликах самцах породы «Советская шиншилла». Препараты вводили внутривенно в дозах 1×105 и 1×106 ЦПД50/особь однократно или в течение 90 суток 1 раз в неделю при исследовании токсичности при многократном введении в вышеуказанных дозах. Клинико-лабораторные, патоморфологические исследования проводили на 45 и 91 сутки эксперимента. Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием пакета статистических программ GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, Inc., США).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Установлено, что после однократного введения мышам и крысам каждого из пяти препаратов на основе энтеровирусов не наблюдалось летальности, отмечалась позитивная динамика набора массы тела, не было выявлено макроскопических и микроскопических патологических изменений мозга, селезенки, печени, почек, легких, места введения. При многократном введении в изученных дозах препараты не вызвали функциональных изменений со стороны органов и систем. Все изучаемые показатели находились в пределах физиологической нормы для самцов и самок крыс. При гистологическом исследовании не отмечалось каких-либо патологических изменений, специфического цитолитического и/или цитопатического вирусного действия. Местнораздражающее действие отсутствовало. Все исследуемые препараты не обладали пирогенным эффектом.

ВЫВОДЫ. Результаты проведенных доклинических исследований продемонстрировали безопасность противоопухолевых препаратов ЖЭВ4, ЖЭВ7, ЖЭВ8, ЖЭВ 14 и Russo на основе живых непатогенных энтеровирусов.

ВВЕДЕНИЕ. С развитием сети Интернет, распространением социальных сетей и интернет-форумов пациенты получили возможность активно делиться опытом применения лекарственных препаратов онлайн. В соответствии с Правилами надлежащей практики фармаконадзора социальные медиа рассматриваются в качестве дополнительного источника информации в пострегистрационном фармаконадзоре, но эффективность их использования для выявления нежелательных реакций продолжает изучаться.

ЦЕЛЬ. Оценка возможности использования социальных сетей и интернет-форумов для пациентов при поиске информации о случаях развития нежелательных реакций после применения лекарственных препаратов на основе анализа результатов оригинальных исследований.

ОБСУЖДЕНИЕ. Сообщения пользователей социальных сетей и интернет-форумов для пациентов содержат описания как несерьезных, так и серьезных нежелательных реакций, в том числе новых. Эффективность социальных медиа в качестве источника информации о безопасности лекарственных препаратов может варьировать в зависимости от группы препарата, длительности его пребывания на рынке, демографических характеристик пользовательской аудитории. Для лиц молодого возраста (от 18 до 44 лет) актуальной темой для обсуждения онлайн является применение препаратов при нарушениях репродуктивной функции и психических расстройствах; в возрасте от 45 до 64 лет — при хронической боли, в том числе мышечной, менопаузе, гастрите; старше 65 лет — при диабете, кардиологических заболеваниях, мышечной боли. Сообщения о нежелательных реакциях при приеме препаратов, используемых для лечения орфанных и онкологических заболеваний, значительно чаще встречаются на интернет-форумах для пациентов, чем в социальных сетях, тогда как для препаратов, применяемых при психических расстройствах, ситуация обратная. Показано, что социальные медиа могут также представлять интерес как источники информации о случаях злоупотребления, передозировки, off-label использования лекарственных препаратов, а также применения лекарственных препаратов при беременности и грудном вскармливании.

ВЫВОДЫ. Социальные медиа могут быть источником важной информации о безопасности лекарственных препаратов и влиянии развития нежелательных реакций на качество жизни пациентов. Включение социальных медиа в стратегию мониторинга помогает держателям регистрационных удостоверений выявить новую информацию о безопасности лекарственных препаратов. Релевантность конкретной социальной сети или интернет-форума для пациентов для выявления случаев развития нежелательных реакций варьирует, в связи с чем необходимо проводить предварительную оценку наличия информации в социальных медиа по конкретному лекарственному препарату.

ВВЕДЕНИЕ. Высокие уровни смертности и инвалидизации пациентов при холодовой травме обусловлены необходимостью проведения вынужденных ампутаций и экзартикуляций. Применение российского генотерапевтического препарата Неоваскулген позволяет снизить частоту ампутаций у пациентов с хронической ишемией конечностей, предотвращая прогрессирование эндотелиальной дисфункции и реваскуляризируя ткани. Анализ механизма действия препарата позволил предположить, что его использование может быть целесообразным на начальном этапе терапии отморожений при нарастающей в тканях ишемии.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ. Пациент, 42 года, госпитализирован в ожоговое отделение ФГБУ «ИНВХ имени В. К. Гусака» Минздрава России в январе 2024 г. с отморожением левой стопы II–III степени и угрозой ампутации большого пальца. По решению врачебной комиссии с участием профильных специалистов и врача — клинического фармаколога пациенту был назначен препарат генотерапевтический Неоваскулген off-label. Применение Неоваскулгена в комплексе лечения пациента с критическим отморожением стопы было осуществлено впервые. Препарат Неоваскулген введен пациенту на 6 и 14 сутки от момента криотравмы периартериально в среднюю треть левой голени под контролем ультразвуковой доплерографии сосудов голени в дозе 1,2 мг (в разведении 1:20 водой для инъекций). Через 2 суток после первого введения препарата Неоваскулген отмечена положительная динамика: кожа дистального отдела левой стопы потеплела, выраженность болевого синдрома уменьшилась. На 5 сутки уменьшился отек и цианоз пальцев, увеличился объем активных и пассивных движений в пальцах стопы, улучшилась опорная функция. На 15 сутки пациент был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии: болевой синдром и парестезии отсутствовали, опороспособность стопы, возможность активных и пассивных движений восстановились в полном объеме.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полученные результаты позволили выявить направление для совершенствования стандартов оказания медицинской помощи пациентам с холодовой травмой. Применение генотерапевтического препарата Неоваскулген при отморожениях в комплексе лечебных мероприятий перспективно для сокращения сроков стационарного лечения и реабилитации, а также снижения риска инвалидизации. Однако для подтверждения целесообразности терапии при криотравмах препаратом Неоваскулген необходимы системный анализ и валидация клинических данных об эффективности, безопасности и оценка экономической целесообразности его применения.

ВВЕДЕНИЕ. Применение метотрексата в низких дозах (менее 30 мг/нед.) является стандартом терапии ревматологических заболеваний. Передозировка метотрексата вследствие ошибок со стороны пациента или медицинского персонала может привести к развитию тяжелых осложнений и жизнеугрожающих состояний.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЕВ. Проведен ретроспективный анализ медицинской документации трех клинических случаев вероятной (1 случай) и установленной (2 случая) передозировки метотрексата с развитием токсических реакций у пациентов ревматологического профиля, находившихся в период 2019–2024 гг. в лечебно-профилактических учреждениях Калининградской и Смоленской областей. Анализ включал изучение клинической картины передозировки метотрексата, медицинского анамнеза, сопутствующей терапии, лабораторных показателей и тактики ведения пациентов с момента госпитализации. Все пациенты имели подтвержденные диагнозы ревматологического профиля: псориатический артрит (мужчина, 59 лет) и серопозитивный ревматоидный артрит (женщины, 68 и 57 лет). В качестве базисной противовоспалительной терапии получали метотрексат в дозе от 10 до 20 мг в неделю с обязательным приемом фолиевой кислоты не менее 5 мг в неделю. Пациенты имели сопутствующие заболевания почек, сердечно-сосудистой системы, метаболические нарушения. Основной причиной передозировки метотрексата в описанных клинических случаях явился ежедневный прием пациентом дозы метотрексата, предназначенной для применения один раз в неделю. Симптомы передозировки манифестировали в виде геморрагического синдрома, эрозивно-язвенных поражений слизистых оболочек, диспепсии и изменений лабораторных показателей. В двух случаях установленной передозировки нежелательные реакции проявились через 13 и 14 сут после начала ошибочного применения метотрексата. Летальный исход наступил у двух пациентов на 4-е и 7-е сут от момента госпитализации; в одном случае наступило выздоровление, пациент был выписан через 40 койко-дней пребывания в стационаре.

ВЫВОДЫ. Передозировка метотрексата может приводить к нарушениям со стороны кроветворной системы, желудочно-кишечного тракта, кожи и слизистых оболочек с развитием жизнеугрожающих состояний вплоть до летального исхода. Представленные клинические случаи подчеркивают важность четкого информирования пациентов о схеме терапии метотрексатом и возможных симптомах передозировки, что может существенно снизить вероятность такого осложнения и связанных с ним негативных последствий, обеспечивая более безопасное лечение в амбулаторной практике при ревм`атологических заболеваниях.

ВВЕДЕНИЕ. Удлинение интервала QT является одной из наиболее значимых кардиотоксических нежелательных реакций, ассоциированных с применением антипсихотиков (АП), в связи с высоким риском развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий, в частности пируэтной тахикардии (Тorsade de Рointes, TdP).

ЦЕЛЬ. Систематизировать сведения о влиянии антипсихотиков на длительность интервала QT и риск развития пируэтной тахикардии у пациентов с психическими расстройствами и представить рекомендации по предотвращению их развития для практикующих психиатров и клинических фармакологов.

ОБСУЖДЕНИЕ. Поиск информации проводили в PubMed, eLIBRARY. RU, Google Scholar. В анализ включали полнотекстовые статьи, содержащие результаты плацебо-контролируемых исследований, перекрестных исследований, исследований типа «случай–контроль», систематических обзоров, метаанализов, Кокрейновских обзоров, опубликованных с 01.09.2013 по 30.09.2023. Основной механизм кардиотоксического действия АП заключается в ингибировании ими потенциал-зависимых ионных каналов мембраны кардиомиоцитов (прежде всего калиевых). Большинство АП 1-го поколения дозозависимо увеличивают длительность интервала QTc, наибольший риск наблюдался при применении тиоридазина, хлорпромазина и левомепромазина. Результаты проведенного анализа данных не позволили подтвердить гипотезу о том, что АП новых поколений имеют меньший риск удлинения интервала QTc по сравнению с АП 1-го поколения. Для АП 2-го и 3-го поколений в меньшей степени характерна связь между их сывороточной концентрацией и выраженностью удлинения интервала QTc. Все АП второго поколения удлиняют интервал QTc и повышают риск TdP, наибольший риск выявлен для клозапина и оланзапина. Представлено распределение АП по группам в зависимости от степени риска удлинения интервала QTc: группа низкого риска (арипипразол, луразидон, карипразин, палиперидон, зуклопентиксол), умеренного риска (кветиапин, перфеназин, флуфеназин, оланзапин, клотиапин, галоперидол) и высокого риска (хлорпромазин, промазин, клозапин, левомепромазин, зипрасидон). Обнаружено, что связь между АП-индуцированным удлинением интервала QTс и развитием TdP неоднозначна. В случае гомогенного действия АП на кардиомиоциты риск развития ТdP низкий, несмотря на значительное удлинение интервала QTс.

ВЫВОДЫ. Обобщенные данные о влиянии АП на длительность интервала QT и риск развития TdP у пациентов с психическими расстройствами, предложенные рекомендации по снижению риска развития TdP могут быть востребованы психиатрами и клиническими фармакологами при подборе АП и способствовать минимизации вероятности возникновения потенциально фатальных АП-индуцированных аритмогенных кардиологических нежелательных реакций.

ВВЕДЕНИЕ. Препараты месалазина (5-аминосалициловая кислота) для перорального применения широко используются в лечении воспалительных заболеваний кишечника, в частности язвенного колита. Клиническая эффективность таких препаратов напрямую зависит от состава и свойств полимерных соединений, обеспечивающих таргетную доставку месалазина к пораженным участкам толстой кишки. Однако накопленная к настоящему моменту информация позволяет предположить, что высвобождение месалазина из кишечнорастворимых лекарственных форм в условиях человеческого организма отличается от его поведения в модельных условиях, что требует дополнительного изучения.

ЦЕЛЬ. Систематизация информации о кишечнорастворимых полимерах, применяемых в производстве препаратов месалазина, для оценки фармацевтических рисков снижения эффективности терапии язвенного колита.

ОБСУЖДЕНИЕ. Особенности абсорбции и метаболизма месалазина определяют необходимость применения препарата в кишечнорастворимых лекарственных формах для доставки действующего вещества непосредственно к зонам поражения толстой кишки. Установлено, что наиболее часто при изготовлении препаратов месалазина для приема внутрь используют сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата в соотношении мономеров 1:1, который высвобождает действующее вещество при рН 7,0. Также может применяться сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении мономеров 1:1, растворяющийся при рН 5,5. Показано, что у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника могут быть широкие и перекрывающиеся диапазоны значений рН среды в органах желудочно-кишечного тракта ( 1,0–7,0 в желудке, 5,0–6,2 в двенадцатиперстной, 6,1–7,1 в тощей, 7,4–7,5 в подвздошной кишках, 5,7–7,5 в толстой кишке с возможностью ее закисления при язвенном колите), кроме того, значительно варьирует скорость транзита кишечного содержимого. Под влиянием этих факторов месалазин может высвобождаться из лекарственных форм в желудке и тонкой кишке, не достигая толстой кишки, что создает риск снижения клинической эффективности препаратов и развития системных нежелательных реакций.

ВЫВОДЫ. Cополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата обеспечивает таргетную доставку 5-аминосалициловой кислоты из таблеток и гранул при лечении язвенного колита, способствуя реализации ее местного действия в толстой кишке у большинства пациентов. Разработчикам и производителям лекарственных форм месалазина для приема внутрь при выборе кишечнорастворимого полимера следует учитывать фармацевтические риски снижения эффективности препарата.