ВЕСТНИК УРАЛЬСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИЧЕСКОЙ НАУКИ
Архив статей журнала
Цель исследования. Построение нейросетевой мультитаргетной регрессионной модели зависимости SERT-аффинитета химических соединений от энергий их докинга в релевантные биомишени, анализ чувствительности полученной модели и выявление ключевых биомишеней, наиболее существенно влияющих на аффинность соединений к серотониновому транспортеру. Материалы и методы. Данные по 2D-структуре и SERT-ингибирующей активности 3436 известных соединений и препаратов; 478 3D-моделей белков мишеней человека, релевантных SERT-ингибирующей активности; 10 оригинальных и лицензионных компьютерных программ. Проводилось построение оптимизированных 3D-моделей SERT-ингибирующих соединений и препаратов; определение биомишеней, релевантных SERT-ингибирующей активности; нахождение сайтов связывания и валидных 3D-моделей этих биомишеней; проведение ансамблевого докинга известных SERT-ингибиторов в релевантные биомишени, вычисление минимальных энергий докинга, формирование обучающей выборки; обучение и тестирование регрессионных нейронных сетей, выбор лучшей нейросети; анализ чувствительности нейросетевой мультитаргетной модели, выявление ключевых биомишеней, существенно влияющих на SERT-аффинность. Результаты. Определена 21 биомишень, релевантная SERT-ингибирующей активности, выявлено для них 25 сайтов связывания, найдены 68 валидных 3D моделей. Выполнен ансамблевый докинг известных SERT-ингибиторов в релевантные биомишени, сформирована обучающая выборка. Обучено 7500 нейросетей, построена регрессионная нейросетевая модель зависимости SERT-аффинности соединений от их аффинности к 24 сайтам 20 релевантных биомишеней, имеющая коэффициент корреляции RTotal=0,885 и статистическую достоверность p<5·10ˉ⁷. Проведен анализ чувствительности этой модели, выявлены 12 ключевых биомишеней, наиболее существенно влияющих на SERT-аффинность. Выводы. С использованием методов искусственного интеллекта найдены 12 ключевых биомишеней, наиболее существенно влияющих на аффинность к SERT, из которых шесть мишеней характеризуются положительным влиянием (ADRA1A, AMPA, DRD1, GAT1, HTR2A-Alo, HTR3A) и шесть мишеней характеризуются отрицательным влиянием (HTR2C, JAK2, MAPK11, NMDA-Block, ROCK2, SLC18A2). Указанные биомишени отражают мультитаргетный механизм серотонинергической регуляции клеточного стресса при воспалении и различных функциональных расстройствах.