Все больше исследований свидетельствуют о том, что нервная и иммунная системы активно взаимодействуют между собой. Изучение механизмов, лежащих в основе развития септического шока, привело к открытию качественно нового типа нейро-иммунных взаимодействий — холинергического противовоспалительного пути с участием блуждающего нерва. Однако несмотря на то, что электрическая стимуляция блуждающего нерва уже активно применяется для снятия симптомов некоторых аутоиммунных заболеваний, многие молекулярные и клеточные аспекты холинергического противовоспалительного пути остаются неизвестными или спорными. В настоящем обзоре рассматриваются механизмы рецепции медиаторов воспаления афферентными окончаниями блуждающего нерва и клетками нервной ткани в области area postrema, нервные центры, предположительно участвующие в обработке иммунной информации, эфферентные парасимпатические эффекты на иммунную систему, в частности выделение провоспалительных цитокинов макрофагами селезенки, а также роль холинергического противовоспалительного пути в поддержании гомеостаза в организме.
Идентификаторы и классификаторы
Нейроиммунология является относительно молодой и активно развивающейся областью знаний. Механизмы нейро-иммунных взаимодействий разнообразны. Исследования показывают, что внутривенное введение грызунам липополисахарида (ЛПС), компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий, который широко используется для моделирования воспаления, приводит к нарушению у животных некоторых форм памяти [1], то есть изменяется функционирование гиппокампа. Однако известно, что только 0,025% ЛПС, введенного внутривенно, проникает в мозг [2].
Список литературы
- Tanaka S., Ide M., Shibutani T. et al. Lipopolysaccharide-induced microglial activation induces learning and memory deficits without neuronal cell death in rats. J. Neurosci. Res. 2006; 83: 557–66.
- Banks W.A., Robinson S.M. Minimal penetration of lipopolysaccharide across the murine blood-brain barrier. Brain Behav. Immun. 2009; 24(1): 102–9.
- Maier S.F. Bi-directional immune-brain communication: Implications for understanding stress, pain, and cognition. Brain Behav. Immun. 2003; 17: 69–85.
- Tracey K.J. The inflammatory reflex. Nature 2002; 420(6917): 853–9.
- Brocker C., Thompson D., Matsumoto A. et al. Evolutionary divergence and functions of the human interleukin (IL) gene family. Hum. Genomics 2010; 5(1): 30–55.
- Banks W.A., Kastin A.J., Gutierrez E.G. Penetration of interleukin-6 across the murine blood-brain barrier. Neurosci. Lett.1994; 1(179): 53–6.
- Giulian D., Baker T.J., Shih L.C. et al. Interleukin-1 of the central nervous system is produced by ameboid microglia. J. Exp. Med. 1986; 164: 594–604.
- Tracey K.J., Beutler B., Lowry S.F. et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science 1986; 234: 470–4.
- Tracey K.J., Vlassara H., Cerami A. Cachectin/tumour necrosis factor. Lancet 1989; 1(8647): 1122–6.
- Tracey K.J., Abraham E. From mouse to man: or what have we learned about cytokine-based anti-inflammatory therapies? Shock 1999; 11: 224–5.
- Kobierski L.A., Srivastava S., Borsook D. Systemic lipopolysaccharide and interleukin-1b activate the interleukin 6: STAT intracellular signalling pathway in neurons of mouse trigeminal ganglion. Neurosci. Lett. 2000; 281: 61–4.
- Goehler L.E., Gaykema R.P., Hansen M.K. et al. Vagal immune-tobrain communication: a visceral chemosensory pathway. Auton. Neurosci. 2000; 85: 49–59.
- Ek M., Kurosawa M., Lundeberg T. et al. Activation of vagal afferents after intravenous injection of interleukin-1b: role of endogenous prostaglandins. J. Neurosci. 1998; 18: 9471–9.
- Emch G.S., Hermann G.E., Rogers R.C. TNF-alpha activates solitary nucleus neurons responsive to gastric distension. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000; 279(3): 582–6.
- Fischer A., McGregor G.P., Saria A. et al. Induction of tachykinin gene and peptide expression in guinea-pig nodose primary afferent neurons by allergic airway inflammation. J. Clin. Invest. 1996; 98: 2284–91.
- Greene R., Fowler J., MacGlashan D. et al. IgE challenged human lung mast cells excite vagal sensory neurons in vitro. J. Appl. Physiol. 1988; 64: 2249–53.
- Undem B.J., Hubbard W., Weinreich D. Immunologically induced neuromodulation of guinea pig nodose ganglion neurons. J. Auton. Nerv. Syst. 1993; 44: 35–44.
- Berthoud H.R., Kressel M., Neuhuber W.L. Vagal afferent innervation of the rat abdominal paraganglia as revealed by antero-grade DiI-tracing and confocal microscopy. Acta Anat. 1995; 152: 127–32.
- Goehler L.E., Gaykema R.P.A., Nguyen K.T. et al. Interleukin-1b in immune cells of the abdominal vagus nerve: a link between the immune and nervous systems? J. Neurosci. 1999; 19(7): 2799–2806.
- Gaykema R.P., Goehler L.E., Tilders F.J. et al. Bacterial endotoxin induces fos immunoreactivity in primary afferent neurons of the vagus nerve. Neuroimmunomodulation 1998; 5(5): 234–40.
- Goehler L.E., Gaykema R.P.A., Hammack S.E. et al. Interleukin- 1 induces c-Fos immunoreactivity in primary afferent neurons of the vagus nerve. Brain Res. 1998A; 804: 306–10.
- Goehler L.E., Gaykema R.P.A., Hansen M.K. et al. Staphylococcal enterotoxin B induces fever, brain c-Fos expression, and serum corticosterone in rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001; 280(5): R1434–9.
- Pavlov V., Tracey K. The vagus nerve and the inflammatory reflexlinking immunity and metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 2012; 8: 743–54.
- Hermann G., Emch G., Tovar C. et al. c-Fos generation in the dorsal vagal complex after systemic endotoxin is not dependent on the vagus nerve. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001; 280(1): 289–99.
- Shapiro R.E., Miselis R.R. The central organization of the vagus nerve innervating the stomach of the rat. J. Comp. Neurol. 1985; 238: 473–88.
- Rogers R.C., McCann M.J. Intramedullary connections of the gastric region in the solitary nucleus: a biocytin histochemical tracing study in the rat. J. Auton. Nerv. Syst. 1993; 42(2): 119–30.
- Miller A.D., Leslie R.A. The area postrema and vomiting. Front. Neuroendocrinol. 1994; 15(4): 301–20.
- Liu J., Wu J. TNF-α sets area postrema on fire in renovascular hypertension. Cardiovasc. Res. 2019; 115(6): 995–7.
- Manta S., Dong J., Debonnel G. et al. Enhancement of the function of rat serotonin and norepinephrine neurons by sustained vagus nerve stimulation. J. Psychiatry Neurosci. 2009; 34(4): 272–80.
- Ericsson A., Kovacs K.J., Sawchenko P.E. A functional neuroanatomical analysis of central pathways subserving the effects of interleukin- 1 on stress-related neuroendocrinе neurons. J. Neurosci. 1994; 14: 897–913.
- Coutinho A.E., Chapman K.E. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol. Cell. Endocrinol. 2011; 335(1): 2–13.
- Wan W., Wetmore L., Sorensen C.M. et al. Neural and biochemical mediators of endotoxin and stress-induced c-fos expression in the rat brain. Brain Res. Bull. 1994; 34: 7–14.
- Gaykema R.P.A., Goehler L.E., Armstrong C.B. et al. Differential FOS expression in rat brain induced by lipopolysaccharide and staphylococcal enterotoxin B. Neuroimmunomodul. 1999; 6: 220.
- Day H.E.W., Curran E.J., Watson Jr.S.J. et al. Distinct neurochemical populations in the rat central nucleus of the amygdala and bed nucleus of the stria terminalis: evidence for their selective activation by interleukin- 1b. J. Comp. Neurol. 1999; 413: 113–28.
- Cullinan W.E., Helmreich D.L., Watson S.J. Fos expression in forebrain afferents to the hypothalamic paraventricular nucleus following swim stress. J. Comp. Neurol. 1996; 368: 88–99.
- Kovacs K.J. c-Fos as a transcription factor: a stressful (re)view from a functional map. Neurochem. Int. 1998; 33: 287–97.
- Kovacs K.J. Measurement of immediate-early gene activation — c-fos and beyond. J. Neuroendocrinol. 2008; 20(6): 665–72.
- Rivest S., Laflamme N. Neuronal activity and neuropeptide gene transcription in the brains of immune-challenged rats. J. Neuroendocrinol. 1995; 7: 501–25.
- Groves A., Kihara Y., Jonnalagadda D. et al. A functionally defined in vivo astrocyte population identified by c-Fos activation in a mouse model of multiple sclerosis modulated by S1P signaling: immediate-early Astrocytes (ieAstrocytes). eNeuro 2018; 5(5): https://www.eneuro.org/content/
eneuro/5/5/ENEURO.0239-18.2018.full.pdf. - Eun S.Y., Hong Y.H., Kim E.H. et al. Glutamate receptor-mediated in cultured microglia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 325: 320–7.
- Sugama S., Takenouchi T., Fujita M. et al. Differential microglial activation between acute stress and lipopolysaccharide treatment. J. Neuroimmunol 42. Hansen M.K., Nguyen K.T., Goehler L.E. et al. Effects of vagotomy on lipopolysaccharide-induced brain interleukin-1 b protein in rats. Auton. Neurosci. 2000; 85: 119–26.
- Yang B., Treweek J.B., Kulkarni R.P. et al. Single-cell phenotyping within transparent intact tissue through whole-body clearing. Cell 2014; 158(4): 945–58.
- Reardon T.R., Murray A.J., Turi G.F. et al. Rabies virus CVS-N2c(ΔG) strain enhances retrograde synaptic transfer and neuronal viability. Neuron 2016; 89(4): 711–24.
- Boldogkoi Z., Sik A., Denes A. et al. Novel tracing paradigms–genetically engineered herpesviruses as tools for mapping functional circuits within the CNS: present status and future prospects. Prog. Neurobiol. 2004; 72: 417–45.
- Kempadoo K.A., Mosharov E.V., Choi S.J. et al. Dopamine release from the locus coeruleus to the dorsal hippocampus promotes spatial learning and memory. PNAS USA 2016; 113(51): 14835–40.
- Ben-Shaanan T.L., Azulay-Debby H., Dubovik T. et al. Activation of the reward system boosts innate and adaptive immunity. Nat. Med. 2016; 22(8): 940–4.
- Borovikova L.V., Ivanova S., Zhang M. et al.Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature 2000; 405(6785): 458–62.
- Bellinger D.L., Felten S.Y., Lorton D. et al. Origin of noradrenergic innervation of the spleen in rats. Brain Behav. Immun. 1989; 3: 291–311.
- Nance D.M., Burns J. Innervation of the spleen in the rat: Evidence for absence of afferent innervation. Brain Behav. Immun. 1989; 3: 281–90.
- Cano G., Sved A.F., Rinaman L. et al. Characterization of the central nervous system innervation of the rat spleen using viral transneuronal tracing. J. Comp. Neurol. 2001; 439: 1–18.
- Browning K.N., Verheijden S., Boeckxstaens G.E. The vagus nerve in appetite regulation, mood, and intestinal inflammation. Gastroenterol. 2017; 152(4): 730–44.
- Bellinger D.L., Lorton D., Hamill R.W. et al. Acetylcholinesterase staining and choline acetyltransferase activity in the young adult rat spleen: lack of evidence for cholinergic innervation. Brain Behav. Immun. 1993; 7(3): 191–204.
- Bellinger D.L., Lorton D. Autonomic regulation of cellular immune function. Auton. Neurosci. Basic Clin. 2014; 182: 15–41.
- Bratton B.O., Martelli D., McKinley M.J. et al. Neural regulation of inflammation: No neural connection from the vagus to splenic sympathetic neurons. Exp. Physiol. 2012; 97(11): 1180–5.
- Kaestner C.L., Smith E.H., Peirce S.G. et al. Immunohistochemical analysis of the mouse celiac ganglion: An integrative relay station of the peripheral nervous system. J. Comp. Neurol. 2019; 527(16): 2742–60.
- Martelli D., McKinley M.J., McAllen R.M. The cholinergic antiinflammatory pathway: a critical review. Auton. Neurosci. 2014; 182: 65–9.
- Antonica A., Magni F., Mearini L. et al. Vagal control of lymphocyte
release from rat thymus. J. Auton. Nerv. Syst. 1994; 48(3): 187–97. - Rosas-Ballina M., Olofsson P.S., Ochani M. et al. Acetylcholinesynthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science 2011; 334: 98–101.
- Reardon C., Duncan G.S., Brustle A. et al. Lymphocyte derived ACh regulates local innate but not adaptive immunity. PNAS USA 2013; 110(4): 1410–5.
- Salamone G., Lombardi G., Gori S. et al. Cholinergic modulation of dendritic cell function. J. Neuroimmunol. 2011; 236(1–2): 47–56.
- Murray K., Godinez D.R., Brust-Mascher I. et al. Neuroanatomy of the spleen: Mapping the relationship between sympathetic neurons and lymphocytes. PLoS One 2017; 12(7): e0182416.
- Gomariz R.P., Delgado M., Naranjo J.R. et al. VIP gene expression in rat thymus and spleen. Brain Behav. Immun. 1993; 7(4): 271–8.
- Romano T.A., Felten S.Y., Felten D.L. et al. Neuropeptide-Y innervation of the rat spleen: another potential immunomodulatory neuropeptide. Brain Behav. Immun. 1991; 5(1): 116–31.
- Lorton D., Bellinger D.L., Felten S.Y. et al. Substance P innervation of spleen in rats: nerve fibers associated with lymphocytes and macrophages in specific compartments of the spleen. Brain Behav. Immun. 1991; 5(1): 29–40.
- Wheway J., Mackay C.R., Newton R.A. et al. A fundamental bimodal role for neuropeptide Y1 receptor in the immune system. J. Exp. Med. 2005; 202(11): 1527–38.
- Gonzalez-Rey E., Chorny A., Fernandez-Martin A. et al. Vasoactive intestinal peptide generates human tolerogenic dendritic cells that induce CD4 and CD8 regulatory T cells. Blood 2006; 107(9): 3632–8.
- Kim S., Piao J., Hwang D.Y. et al. Substance P accelerates wound repair by promoting neovascularization and preventing inflammation in an ischemia mouse model. Life Sci. 2019; 225: 98–106.
- Arredondo J., Chernyavsky A.I., Jolkovsky D.L. et al. SLURP-2: a novel cholinergic signaling peptide in human mucocutaneous epithelium. J. Cell. Physiol. 2006; 208(1): 238–45.
- Moriwaki Y., Yoshikawa K., Fukuda H. et al. Immune system expression of SLURP-1 and SLURP-2, two endogenous nicotinic acetylcholine receptor ligands. Life Sci. 2007; 80(24–25): 2365–8.
- Chimienti F., Hogg R.C., Plantard L. et al. Identification of SLURP-1 as an epidermal neuromodulator explains the clinical phenotype of Mal de Meleda. Hum. Mol. Genet. 2003; 12(22): 3017–24.
- Fujii T., Horiguchi K., Sunaga H. et al. SLURP-1, an endogenous alpha7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric ligand, is expressed in CD205+ dendritic cells in human tonsils and potentiates lymphocytic cholinergic activity. J. Neuroimmunol. 2014; 267(1–2): 43–9.
- Moriwaki Y., Watanabe Y., Shinagawa T. et al. Primary sensory neuronal expression of SLURP-1, an endogenous nicotinic acetylcholine receptor ligand. Neurosci. Res. 2009; 64(4): 403–12.
- Fujii T., Mashimo M., Moriwaki Y. et al. Expression and function of the cholinergic system in immune cells. Front. Immunol. 2017; 8: 1085.
- Nathan C. Points of control in inflammation. Nature 2002; 420(6917): 846–52.
Выпуск
Другие статьи выпуска
Митомицин С — алкилирующий агент, относящийся к группе одноцентровых мутагенов и наиболее часто использующийся в экспериментах in vitro по моделированию мутагенеза. Целью работы было изучение цитотоксических и генотоксических эффектов митомицина С на эндотелиоциты артерий, в различной степени подверженных развитию атеросклероза, in vitro. С помощью колориметрического МТТ-теста была изучена цитотоксичность различных концентраций митомицина С, а с использованием микроядерного теста проведена оценка генотоксических эффектов данного мутагена на культурах эндотелиальных клеток коронарной и внутренней грудной артерий человека, культивируемых в условиях индуцированного мутагенеза. После 6 ч. культивирования ни одна из концентраций митомицина С не вызывала значимого снижения количества жизнеспособных клеток по сравнению с контролем, а увеличение времени мутагенной нагрузки до 24 ч. приводило к достоверному (p<0,05) уменьшению количества жизнеспособных эндотелиоцитов и внутренней грудной артерий при концентрациях митомицина С выше 350 нг/мл и 200 нг/мл, соответственно. Кроме того, в культурах, обработанных митомицином С, было отмечено почти трехкратное превышение частоты цитогенетических повреждений по нескольким маркерам (количеству клеток с микроядрами, нуклеоплазменными мостами и ядерными протрузиями) по сравнению с контролем (p<0,01), причем уровень повреждений ДНК в клетках внутренней грудной артерии был более высоким по сравнению с таковым в клетках коронарной артерии. Таким образом, было установлено, что эндотелиальные клетки различных сосудов отличаются порогом чувствительности к цитотоксическому действию алкилирующего агента и характеризуются различным уровнем генотоксического стресса в ответ на действие мутагена.
Мышечная дистрофия Дюшенна — Х-сцепленная рецессивная мышечная дистрофия, связанная с мутациями в гене белка дистрофина. Наиболее распространенной лабораторной моделью мышечной дистрофии Дюшенна являются мыши mdx. Для поперечнополосатых мышечных волокон мышей mdx характерно отсутствие дистрофина, наличие центрально расположенных ядер в волокнах, а также высокий уровень обновления поперечнополосатых мышечных волокон. Кроме того, у мышей mdx на- блюдается нарушение структуры нейромышечных соединений, выражающееся в распаде больших кластеров ацетилхолиновых рецепторов, имеющих форму ветвей, на мелкие кластеры, имеющие форму островков. Цель работы — оценить влияние немиелоаблативной трансплантации клеток костного мозга мышей «дикого» типа C57BL/6 на синтез дистрофина и структуру нейромышечных соединений у мышей mdx.
Через 1 сутки после рентгеновского облучения в немиелоблативной дозе 3 Гр мышам mdx внутривенно трансплантировали клетки костного мозга мышей C57BL/6. Через 2, 4, 6, 9 и 12 мес. после трансплантации на гистологических препаратах четырехглавой мышцы бедра и диафрагмы методом имммуногистохимии по окраске антителами к дистрофину определяли количество дистрофин-положительных мышечных волокон, погибших волокон и волокон, не имеющих центрально расположенных ядер. Нейромышечные соединения окрашивали тетраметилродамин-α-бунгаротоксином.
Было показано увеличение количества дистрофин-положительных мышечных волокон в четырехглавой мышце бедра до 27,6±6,7% через 6 мес. после трансплантации и их снижение до 5,1±1,1% через 12 мес., а также увеличение количества поперечнополосатых мышечных волокон, не имеющих центрально расположенных ядер, и уменьшение количества погибших мышечных волокон. Аналогичные изменения были обнаружены в поперечнополосатых мышечных волокнах диа- фрагмы мышей mdx. Кроме того, после трансплантации клеток костного мозга увеличивалось количество нейромышечных соединений с нормальной структурой. Таким образом, немиелоаблативная трансплантация клеток костного мозга мышей «дикого» типа может рассматриваться как один из способов лечения моногенного заболевания — мышечной дистрофии у мышей mdx.
Факторы, индуцируемые гипоксией (HIFs), являются ДНК-связывающими транскрипционными факторами, которые играют ключевую роль в адаптивной реакции на гипоксические условия. HIFs стабилизируются при гипоксии, но деградируют при нормальной концентрации кислорода.
Cубъединица HIF-2α вовлечена в механизмы регуляции транскрипционных факторов, контролирующих процессы самообновления в плюрипотентных стволовых клетках человека, эмбрионального развития сердечно-сосудистой системы, а также ангиогенеза путем активации каскада ангиогенных факторов в физиологических и патологических процессах. На сегодняшних ишемических и онкологических заболеваний. Однако выбор оптимальных методов эффективной регуляции HIF-2α остается нерешенной задачей. Целью исследования является получение эмбриональных стволовых клеток человека с повышенной экспрессией HIF-2α при нормальной концентрации кислорода за счет сайленсинга INT6, регулятора HIF-2α. Генетически модифицированные эмбриональные стволовые клетки человека с повышенной экспрессией HIF-2α были получены в условиях нормального содержания кислорода с помощью системы геномного редактирования CRISPR/Cas9, направленной на формирование делеции участка гена INT6 — ингибитора HIF-2α. Исследование генетически модифицированных эмбриональных стволовых клеток человека может внести вклад в понимание связи гипоксии и плюрипотентности, а получение дифференцированных эндотелиальных производных плюрипотентных стволовых клеток с повышенной экспрессией HIF-2α и усиленным регенеративным потенциалом стать основой для разработки перспективных стратегий борьбы с ишемическими заболеваниями.
Болезнь Тея-Сакса (OMIM 272800) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом фермента β-гексозаминидазы А (HexA), в результате чего происходит накопление GM2-ганглиозидов в нервной и других тканях организма. Дефицит фермента возникает вследствие различных мутаций гена HEXA. Тяжесть клинических признаков при болезни Тея-Сакса определяется остаточной активностью HexA, зависящей от типа (вида) мутации. В настоящее время не существует эффективного лечения болезни Тея-Сакса. Описаны клинические случаи применения субстрат-редуцирующей терапии, трансплантации костного мозга или пуповинной крови, однако терапевтическая эффективность данных методов остается недостаточной для предотвращения усугубления неврологических нарушений у пациентов с болезнью Тея-Сакса. Обнадеживающие результаты получены с использованием ме- тодов генной терапии для доставки генов дикого типа, кодирующих α и β субъединицы фермента HexA. В настоящем обзоре обсуждаются терапевтические стратегии лечения болезни Тея- Сакса, а также методы диагностики и моделирование этой патологии на животных для оценки эффективности новых методов терапии болезни Тея-Сакса.
Под генной терапией понимают лечение различных групп заболеваний путем замены поврежденных генов, введения новых генов или изменения их экспрессии. Это относительно мо- лодая и активно развивающаяся область медицины. Директивы правового регулирования обращения генотерапевтических средств, в части их производства, доклинических и клинических исследований, а также получения разрешения на продажу, регулярно обновляются. В данной работе представлен обзор существующих в мире подходов к проведению исследований генотерапевтических лекарственных средств и процедур их «ускоренной регистрации». Также в статье суммируется опыт МГУ им. М.В. Ломоносова по разработке и созданию векторов нового направления — генной терапии для доставки нескольких терапевтических белков. В ближайшем будущем этот подход может быть использован для повышения эффективности генной терапии, направленной на стимуляцию роста сосудов, нервных окончаний и регенерацию тканей.
Издательство
- Издательство
- ФНКЦ ФХМ ИМ. Ю.М. ЛОПУХИНА ФМБА РОССИИ
- Регион
- Россия, Москва
- Почтовый адрес
- 119435, г Москва, р-н Хамовники, ул Малая Пироговская, д 1А
- Юр. адрес
- 119435, г Москва, р-н Хамовники, ул Малая Пироговская, д 1А
- ФИО
- Лагарькова Мария Андреевна (ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР)
- Контактный телефон
- +7 (499) 2467721
- Сайт
- https://rcpcm.ru/